Лабораторная диагностика анемий

Анемией называют состояние, при котором уменьшено содержание эритроцитов и гемоглобина в единице объема крови до уровней:

для мужчин Эр. ниже 4*10 12 /л, Hb ниже 130 г/л, Ht ниже 40%
для женщин Эр.ниже 3.8*10 12 /л, Hb ниже 120 г/л, Ht ниже 36%

Следует отличать истинную анемию от гиперволемии, при которой эти показатели снижены за счет разведения крови, но общий объем эритроцитов и гемоглобина сохранены; истинная анемия может маскироваться сгущением крови при обезвоживании.

Нормальные показатели периферической крови для гематологических автоматов.

Гистограммы клеток - графическое изображение распределения клеток по объему, для эритроцитов, тромбоцитов и лейкоцитов (макро-, нормо-, микроцитоз)

Нормальные показатели обмена железа

Преимущества определения показателей красной крови на гематологическом автомате по сравнению с ручными методами:

• процент ошибки при подсчете клеток в 5-10 раз меньше за счет использования для анализа венозной крови и точности автоматического подсчета клеток;
• определение анизоцитоза в процентах в цельной крови, а не в стеклопрепарате;
• точное определение эритроцитарных индексов (MCH, MCHC, MCV), необходимых для дифференциальной диагностики макро- и микроцитарных анемий;
• наглядная динамика гистограмм во время лечения.

Патогенетическая классификация анемий

1. Анемии вследствие кровопотери (острая и хроническая постгеморрагические).
2. Анемии вследствие недостаточности кроветворения
   1. Гипохромные
      • железодефицитная (ЖДА)
      • анемия при порфириях
   2. Нормохромные
      • анемия хронических заболеваний (АХЗ)
      • анемия при ХПН
      • апластическая
      • анемия при опухолевом поражении костного мозга
   3. Мегалобластные
      • В 12 -дефицитная
      • фолиеводефицитная
3. Гемолитические анемии
   1. Иммунные
   2. Анемии при эритроцитопатии (нарушениях структуры мембран эритроцитов)
   3. Анемии при эритроцитарных энзимопатиях (дефиците ферментов эритроцитов)
   4. Анемии при гемоглобинопатиях (нарушениях синтеза гемоглобина)

Краткие сведения об обмене железа

Примерно 10% железа, получаемого с пищей, всасывается в тонкой кишке в норме.

В условиях дефицита железа в организме всасывание увеличивается до 20-40%.

В виде комплекса с белком трансферрином железо поступает в кровь и доставляется к местам использования: для синтеза гемоглобина, миоглобина, железосодержащих ферментов (цитохромов, каталазы, пероксидазы). Несвязанное с белками железо токсично, так как ион Fe+++ запускает реакции свободно-радикального окисления, повреждающие клеточные структуры.

Основной источник железа для кроветворения - это распадающийся в РЭС гемоглобин старых эритроцитов (гем идет на реутилизацию, а глобин распадается), а железо пищи является лишь дополнительным источником. Запасы железа представлены ферритином - комплексом железа с белком апоферритином. Существует 5 изоформ ферритина: щелочные изоформы печени и селезенки отвечают за депонирование железа, а кислые изоформы миокарда, плаценты, опухолевых клеток являются посредниками в процессах синтеза и участвуют в регуляции Т-клеточного иммунного ответа. Поэтому ферритин является еще и индикатором острого воспаления и опухолевого роста. Снижение ферритина ниже 15 мкг/л является достоверным показателем истинного дефицита железа. Гемосидерин - это нерастворимое производное ферритина, форма депонирования избыточного железа, откладывающегося в тканях в виде зерен. Гемосидерин медленно мобилизуется из тканей, может приводить к повреждению клеток паренхиматозных органов (гемосидерозу).

Выведение железа в норме в количестве 1 мг/сутки происходит с калом, слущенным эпителием кожи и слизистых; у женщин во время месячных в количестве до 15 мг в сутки. При распаде старых эритроцитов в селезенке железо гема не теряется, а в виде комплекса с трансферрином направляется в органы кроветворения на реутилизацию. В случае внутрисосудистого гемолиза свободный гемоглобин сберегается от потерь через почки путем связывания с гаптоглобином плазмы в крупномолекулярный комплекс. При массивном гемолизе запасы гаптоглобина быстро истощаются, и свободный гемоглобин теряется с мочой.

Железодефицитная анемия (ЖДА)

Самая распространенная среди анемий:30-60% женщин и детей в России страдают ЖДА. Среди всех анемий ЖДА составляет 85%(самая часто встречающаяся).

Наиболее частые причины ЖДА:

1. Кровопотери из ЖКТ и метроррагии
2. Повышенная потребность в железе (беременность, лактация, быстрый рост у детей)
3. Алиментарный дефицит (вегетарианство, дефицит мяса в диете)
4. У детей: недоношенность, искусственное вскармливание, инфекции, быстрый рост
5. Сдача крови донором более 4 раз в год.
6. Нарушение всасывания железа - энтерит, резекция кишки или желудка, глистные инвазии, лямблиоз.
7. Ятрогенный дефицит железа (лечение тетрациклинами, антацидами, НПВС)

Лабораторная диагностика ЖДА

1. Латентный дефицит железа проявляется сидеропеническим синдромом, снижением уровня ферритина до 5-15мкг/л, железа сыворотки и увеличением трансферрина. Показатели красной крови остаются в пределах нормы.
2. ЖДА- регенераторная стадия: число эритроцитов в норме, гемоглобин снижен;
   МНС менее 27 пг, МСНС менее 31 г/дл, MCV менее 78 фл, гистограмма смещена влево. Лейкоциты (WBC)и тромбоциты(PTL) в норме. Показатель анизоцитоза возрастает; за счет микроцитарных форм эритроцитов - расширение гистограммы влево.
3. ЖДА - гипорегенераторная стадия: число эритроцитов снижается, гемоглобин снижается, может появиться лейкопения, гистограмма эритроцитов уплощена, может иметь двугорбый вид (пики в области микроцитов и макроцитов - за счет этого MCV может увеличиться); увеличение анизоцитоза прогрессирует, в мазке крови пойкилоцитоз. Изменения в показателях обмена железа прогрессируют, НТЖ снижается менее 15%. При оценке уровня ферритина следует помнить о повышении при остром воспалении и онкопатологии, в связи с чем показатель становится недостоверным у таких больных! Повышение СОЭ при ЖДА нехарактерно!
   С диагностической целью все анализы проводят до приема препаратов железа вследствие резкого искажения результатов на фоне лечения. После курса лечения контроль проводят после отмены железа через 10-14 дней. Текущий контроль эффекта лечения проводят по показателям красной крови, эритроцитарным индексам на гематологическом счетчике).

Перегрузка железом

Организм человека не может активно удалять избыток железа, он может связать его в виде белковых комплексов - ферритина и гемосидерина. Если эти возможности исчерпаны, железо откладывается в тканях паренхиматозных органов. Отравление железом - тяжелое состояние.

Поэтому нельзя назначать препараты железа при отсутствии истинного дефицита железа.

Избыток железа повреждает паренхиматозные клетки по причине:

1. ионы железа повреждают ферменты оксидоредуктазы клеток
2. при переходе Fe +++ в Fe ++ образуется токсичный свободный радикалы (ОН -), активирующий процессы перекисного окисления.
3. ионы Fe стимулируют синтез коллагена, что приводит к фиброзу тканей
4. отложения гемосидерина повреждают лизосомы клеток.

Первичный гемохроматоз:

Причина его - врожденный дефект регуляции всасывания железа энтероцитами (нет ограничения всасывания железа), избыток железа откладывается в органах(сидероз) и повреждает их.

Классическая триада: меланодермия, цирроз печени и диабет

Для диагностики определяют увеличение железа сыворотки (ранний показатель), ферритин (резкое повышение до 300-1000 мкг/л) и выраженное увеличение НТЖ до50-90%.

Вторичный гемохроматоз (гемосидероз):

Сопутствует гемолитической анемии, неэффективному эритропоэзу, отравлению свинцом и оловом, циррозу, состояниям после массивных гемотрансфузий, порфириям. В лабораторных тестах - анемия в сочетании с высокими уровнями железа, ферритина, НТЖ достигает 90-100%.

Отравление препаратами железа - необоснованное или бесконтрольное: лечение препаратами железа, случайный прием больших доз препарата железа детьми.

Анемия хронических заболеваний (АХЗ)

Анемии при хронических инфекциях, опухолях и ревматических заболеваниях характеризуются перераспределением железа в клетки-макрофаги и пониженным транспортом железа в органы кроветворения. При воспалении в крови имеется повышенный уровень таких цитокинов, как интерлейкины-1, -6, фактор некроза опухоли, которые повышают синтез ферритина и подавляют синтез эритропоэтина (ЭПО) в почках и печени, что приводит к анемии с характерными сдвигами(низкое железо, пониженный трансферрин, высокий ферритин, низкий ЭПО).

Назначение препаратов железа противопоказано, так как ведет к прогрессирующему гемосидерозу.

Анемия при ХПН связана с дефицитом ЭПО (эритропоэтина), токсическим воздействием на эритроциты продуктов азотистого обмена.

Гипо- и апластические анемии

Характеризуются резким угнетением всех ростков костномозгового кроветворения.

Идиопатические (причина неизвестна)анемии часто приводят к смерти. Приобретенные токсические анемии вызваны отравлением лекарствам и промышленными ядами. Встречается апластическая анемия при острых инфекциях (грипп, туберкулез, ОВГ, мононуклеоз). Клиническая картина - тяжелая гипоксия и геморрагии из-за тромбоцитопении; при выраженной нейтропении присоединяются инфекции. В лабораторных тестах гемоглобин=25-80 г/л, Эр.=0.7-2.5; Л=0.5-2.5; Тр=2-25 вплоть до полного отсутствия. ЭПО резко повышен.

Железо, ферритин, В 12 , фолат в норме

Мегалобластные анемии

Мегалобластные анемии развиваются при дефиците витамина В 12 и фолиевой кислоты. В 12 депонируется в печени (3-летний резерв), поступает с мясной пищей, сыром, яйцами. Витамин В 12 нужен для синтеза пуринов в клетках эритроцитарного ростка. Кроме того, он участвует в превращении метилмалоновой кислоты в янтарную. Накопление токсичного метилмалоната при гиповитаминозе В 12 приводит к дегенеративным изменениям в нервной ткани (фуникулярный миелоз). В картине крови - макроцитарная гиперхромная анемия, тромбоцитопения в пределах 100*10 9 /л, СОЭ до 50-70 мм/ч, лейкопения, лимфоцитоз. Фолат крови повышается при гиповитаминозе В 12 , так как транспорт фолата в эритроциты регулируется витамином В 12 , сам витамин В 12 снижен.

Основная причина дефицита В 12 - атрофический гастрит; заболевания тонкого кишечника, патологическая микрофлора толстой кишки, инвазия широким лентецом, злокачественные опухоли и гипертиреоз так же может приводить к недостатку В 12 .

Фолат, получаемый со свежими овощами, зеленью, фруктами, мясом, дрожжами запасается в печени в виде полиглутаматов; депо содержит трехмесячный запас фолата. Фолат разрушается при варке овощей на 50 процентов и полностью сохраняется в свежих продуктах. Дефицит развивается при алкоголизме, питании по типу "чай с бутербродами", нарушении всасывания в тонкой кишке, беременности, циррозе и раке печени, опухолях, гипертиреозе. Применение цитостатиков, оральных контрацептивов, противотуберкулезных препаратов также ведет к дефициту фолата.

Дефицит фолата способствует накоплению токсичного гомоцистеина в крови, повреждающего эндотелий и являющегося независимым фактором риска развития атеросклероза. Cледует помнить, что появление мегалобластов в периферической крови является очень поздним признаком недостатка В 12 и фолата.

Гемолитические анемии

Внутриклеточный гемолиз - разрушение эрироцитов в макрофагах РЭС селезенки и печени - в норме обеспечивает разрушение 90 процентов старых эритроцитов. Образующийся в результате распада гема свободный билирубин транспортируется в печень, где подвергается связыванию в глюкуронид билирубина и выводится с желчью через кишечник и почки в виде окисленных форм (стеркобилин и уробилин).

Патологический внутриклеточный гемолиз развивается при наследственных дефектах (энзимопатии эритроцитов, эритроцитопатии, гемоглобинопатии), изоиммунном конфликте и избытке количества эритроцитов. Лабораторные признаки - повышение свободного билирубина в крови, уробилина в моче. Среди энзимопатий наиболее частая патология - дефицит Г-6-Ф-ДГ эритроцитов (уровень фермента снижен, осмотическая резистентность эритроцитов тоже).

Аномальные формы гемоглобина распознают при электрофорезе гемоглобинов крови.

Внутрисосудистый гемолиз - распад эритроцитов прямо в кровотоке - в норме составляет только 10 процентов всего объема гемолиза. Освободившийся гемоглобин немедленно связывается с гаптоглобином плазмы в комплекс с массой 140 кДа, который не проникает через почечный фильтр (предел для почек 70кДа). Емкость гаптоглобина равна 100 г/л свободного гемоглобина. При массивном внутрисосудистом гемолизе превышение уровня свободного гемоглобина плазмы до 125 г/л приводит к сбросу его в мочу. Часть гемоглобина реабсорбируется канальцами, откладывается в них в виде ферритина гемосидерина, повреждая канальцевый эпителий почек. Лабораторные признаки: появление свободного гемоглобина в крови и моче, снижение вплоть до полного исчезновения гаптоглобина, кристаллы гемосидерина в моче и наличие в моче слущенного канальцевого эпителия.

Сокращение срока жизни эритроцитов – признак, характерный для всех видов гемолитических анемий. Скорость эритропоэза в норме соответствует скорости гемолиза. При патологическом ускорении разрушения эритроцитов в 5 раз развивается нормо- или гиперхромная анемия; при длительном или часто повторяющемся гемолизе присоединяется дефицит железа.

Catad_tema Патология беременности - статьи

Некоторые аспекты диагностики и лечения железодефицитных состояний в практической деятельности на современном этапе

А.Л. Тихомиров, С.И. Сарсания, Е.В. Ночевкин Московский государственный медико-стоматологический университет

Железодефицитная анемия является самой распространенной патологией в мире. В обзоре представлены современные данные по диагностике и ее лечению, приводятся режимы дозирования некоторых препаратов железа.

Ключевые слова: железодефицитная анемия, диагностика, лечение.

Some aspects of diagnosis and treatment of iron deficiency conditions in current clinical practice
A.L.Tikhomirov, S.I.Sarsaniya, E.V.Nochevkin Moscow State Medico-Stomatological University, Moscow
Iron deficiency anemia is a most common pathology in the world. This review presents current data regarding its diagnosis and treatment including dosing regimens of some iron medications.
Key words: iron deficiency anemia, diagnosis, treatment.

Введение

Несмотря на возросший интерес врачей к решению проблем железодефицитной анемии (ЖДА) и железодефицитных состояний, до сих пор данная нозология является самой распространенной патологией в мире после респираторных вирусных инфекций. В настоящее время общепризнано, что ЖДА является универсальным «интердисциплинарным» клинико-лабораторным феноменом, с которым сталкиваются врачи всех специальностей. Большой арсенал лекарственных средств для лечения, новые достижения в диагностике, не способствуют снижению числа больных железодефицитной анемией, что заставляет в очередной раз возвращаться к решению насущной проблемы. Учитывая данные многолетних исследований, на наш взгляд, это связано с неадекватным ведением этапов прелатентного и латентного дефицита железа, неадекватным назначением терапевтических доз, низким комплаен-сом к проводимой терапии, отсутствием достаточного по времени этапа поддерживающей терапии. Мы также не согласны с мнением некоторых авторов, что клиническая симптоматика при железодефи-цитной анемии проявляется поздно, когда уровень Hb падает до 50 г/л. Наоборот, при тщательном сборе анамнеза, уже латентный дефицит железа возможно предположить по жалобам пациента.

Эпидемиология

По данным Минздрава России, за 2000 г. было отмечено 1 278 486 случаев болезней крови и кроветворных органов, из них более 86% приходится на анемии. Железодефицитная анемия представляет серьезную проблему для здоровья общества, оказывая значительное влияние на физиологическое, психическое развитие, поведение и работоспособность. Исследование Всемирной организации здравоохранения и Мирового банка свидетельствуют о том, что ЖДА является третьей по распространенности причиной временной потери трудоспособности у женщин в возрасте 15-44 года.

С точки зрения значимости для общественного здравоохранения распространенность ЖДА в популяции, по мнению экспертов ВОЗ, может быть: умеренной - от 5 до 19,9%; средней - от 20 до 39,9% и значительной - 40% и более. При этом, экспертами ВОЗ отмечено, что при распространенности анемии более 40% проблема перестает быть чисто медицинской и требует принятия мер на государственном уровне. К таким мерам относятся фортификация (обогащение наиболее употребляемого населением продукта питания железом) и саплиментация (применение препаратов железа населением, представляющим собой группы риска развития анемии). В соответствии с решением, принятым Генеральной Ассамблеей ООН в 2002 г., руководители национальных систем здравоохранения должны способствовать разработке и внедрению комплекса территориально адаптированных мер, направленных на снижение распространенности анемии. К тому же мероприятия, направленные на борьбу с анемией, должны соответствовать принципам доказательной медицины.

В программе ЮНИСЕФ «Micronutrient Initiative* показана взаимосвязь между ЖДА и следующими экономически значимыми факторами: снижением реальной работоспособности, увеличением материнской смертности, негативным влиянием на развитие ребенка. Недостаток железа у младенцев и детей (латентный или клинически выраженный) связан с комплексом негематологических симптомов, включая задержку умственного и психомоторного развития. Перинатальный дефицит железа способствует нарушению миелинизации нервных волокон (Chapman и соавт., 1995).

В настоящее время во всем мире отмечается высокая распространенность железодефицитной анемии, которая рассматривается как клинико-гемато-логический симптомокомплекс, характеризующийся нарушением образования гемоглобина вследствие дефицита железа в сыворотке крови и костном мозге и развитием трофических нарушений в органах и тканях.

По данным Министерства здравоохранения и социального развития РФ, частота анемии увеличилась за последние 10 лет более чем в 6 раз. Возрастные группы, в которых анемия встречается чаще, -это женщины детородного возраста, беременные и дети в возрасте 12-17 лет. Распространенность ЖДА у детей меняется с возрастом. В период быстрого роста дефицит железа достигает более 50%, при этом превалируют девочки (они быстрее растут, и у них появляются менструальные кровопотери). Так, проведенное в Японии исследование, показало, что латентная форма недостатка железа развивается у 71,8% школьниц уже через три года после начала менструации (Kagamimori и соавт.).

Среди детей от многоплодной беременности и детей с опережающим обычные нормы ростом ЖДА, на первом году жизни, выявляется более чем в 60% случаев. В пожилом возрасте половая разница постепенно исчезает, даже наоборот, отмечается преобладание мужчин с дефицитом железа. В отдельных группах населения частота встречаемости же-лезодефицитных состояний достигает 50 и даже 70-80%. (В.А.Александрова, Н.И.Александрова, 2002; WHO 2001). По данным официальной статистики МЗ СР России из числа женщин, закончивших беременность, в 1995 г. имели анемию 34,4%, а в2000 г. - 43,9%.

Анемия, изменяя гомеостаз материнского организма вследствие обменных, волемических, гормональных, иммунологических и других нарушений, способствует развитию акушерских осложнений (М.М.Шехтман, 2000; G.T.Bondevik, B.Eskeland, 2000; Б.Г.Давыдова, 2000; О.И.Линева, Ф.Н.Гильмиярова,2001).

Наряду с истинной ЖДА существует скрытый дефицит железа, который в Европе и России составляет 30-40%, а в некоторых регионах (Север, Северный Кавказ, Восточная Сибирь) - 50-60%. Дефицит железа определяется у 20-25 % всех младенцев, 43% детей в возрасте до 4 лет и до 50% подростков (девочки) (ВОЗ, 1992).

В соответствии с предложенной В.А. Бурлевым и соавт. (2006 г.) классификацией различают три стадии дефицита железа: предлатентный, латентный и манифестный.

Предлатентный дефицит железа характеризуется снижением запасов микроэлемента, но без уменьшения расходования железа на эритропоэз. Латентный дефицит железа - полное истощение запасов микроэлемента в депо, однако признаков развития анемии еще нет. Манифестный дефицит железа, или железодефицитная анемия - возникает при снижении гемоглобинового фонда железа и проявляется симптомами анемии и гипосидероза.

Обмен железа

Железо - жизненно важный для человека элемент, представлен в различных молекулярных системах: от маленьких комплексов в растворе до мак-ромолекулярных белков в мембране клеток и орга-нелл. Входит в состав гемоглобина, миоглобина, играет первостепенную роль во многих биохимических реакциях, принимает участие в росте клеток и пролиферации. В комплексе с порфирином, будучи включенным в структуру соответствующего белка, железо обеспечивает связывание и высвобождение кислорода, принимает участие в целом ряде важных окислительно-восстановительных процессов.

Участвует в активности оксидоредукции многочисленных митохондриальных энзимов, в синтезе ДНК (в составе коэнзима редуктазы рибонуклеотидов).
Железосодержащие биомолекулы выполняют следующие основные функции:

1. Транспорт электролитов (цитохромы, железосе-ропротеиды).
2. Транспорт и депонирование кислорода(миогло-бин, гемоглобин и др.).
3. Участие в формировании активных центров окислительно-восстановительных ферментов (оксида-зы, гидроксилазы и др.).
4. Транспорт и депонирование железа (трансфер-рин, ферритин и др.).
5. Запас железа или в форме ферритина (легко мо-билизируемая форма резерва) или в форме гемо-сидерина (трудно мобилизуемая форма резерва). Плазматический транспорт включает трансфер-ритиновое железо и составляет приблизительно 1% железа от общего объема организма.
6. Обеспечение функций иммунокомпетентных клеток.
7. Также были открыты два основных регулятора го-меостаза железа - протеин HFE и гепцидин.

В работах последних лет, некоторыми исследователями доказана роль гепцидина в контроле энтеро-цитарного, плацентарного и макрофагального метаболизма железа. Регуляция обмена железа связана с печенью и ее эндокринной функцией. Главным регулятором метаболизма железа в организме служит гормон гепатоцитов гепцидин. Гепцидин синтезируется в печени, его продукция усиливается цитокина-ми ИЛ1, ИЛ6 и ИЛ8 при воспалении, острофазном ответе и при перегрузке железом. Гемоювелин, мембранный белок, кодируемый в первой хромосоме и являющийся корецептором фактора морфогенеза костей, стимулирует печеночную продукцию гепци-дина, а его растворимые фрагменты подавляют геп-цидинообразование. Мишень гепцидина - белок ферропортин, экскретирующий железо из клеток, которые его накапливают. Ферропортин способствует переходу железа из энтероцитов в кровь. Гепци-дин подавляет его экспрессию. Также гепцидин снижает экспрессию транспортера DMTI, что уменьшает всасывание железа (Т. Ганц и соавт., 2002).

Механизмы регуляции продукции гепцидина

Продукция гепцидина в печени регулируется 3 главными факторами:

Запасами железа (изменения содержания в циркуляции связанного с трансферрином железа воспринимаются гепатоцитами, которые усиливают продукцию гепцидина в ответ на повышение уровня железа или снижают ее, реагируя на уменьшение количества циркулирующего железа);
эритропоэтической активностью (выделяются факторы, которые угнетают синтез гепцидина, что ведет к увеличению количества доступного для эритрона железа);
воспалением (воспалительные стимулы через повышение уровня ИЛ 6 запускают продукцию геп-цидина. Регуляция гепцидина обеспечивает необходимую степень проявления его основных биологических эффектов, к которым относятся угнетение всасывания в кишечнике и мобилизации из депо железа и увеличение его депонирования в макрофагах).

Первые 2 механизма непосредственно связаны с главной функцией гепцидина - регуляцией обмена железа. Информация об объеме депо железа постоянно передается гепатоцитам через гипотетический «регулятор резерва», который улавливает колебания запасов железа.

Роль такого регулятора может играть концентрация комплекса железа с трансферрином. На поверхности гепатоцитов этот комплекс взаимодействует с трансферриновыми рецепторами 1 типа (ТРФ1). При этом рецепторы трансферрина 2 типа (ТРФ2) образуют комплекс с белком.

Ранее было доказано, что гепцидин присутствует в сыворотке крови и моче человека, однако, по данным группы исследователей под руководством профессора Джаянта Арнольда (Великобритания, май 2010), гепцидин можно обнаружить в различных биологических жидкостях (слюна, желчь, перитоне-альная, плевральная жидкость). Эти данные могут быть важны для понимания этиопатогенеза анемии при хронических заболеваниях.

Мембранный протеин HFE (ранее называемый HLA-A) регулирует эндоцитоз рецептора трансфер-рина в клетку. Повреждение структуры протеина HFE может привести к неконтролируемому ускорению захвата железа в клетку и, таким образом, к ге-мохроматозу. Увеличение концентрации железа в организме наблюдается относительно редко, в результате чего клетками печени, кишечника и макрофагами синтезируется атипический белок HFE, усиливающий всасывание железа в желудочно-кишечном тракте и активно связывающий циркулирующее в крови железо с образованием нерастворимых комплексов. Они накапливаются во многих тканях организма (сердце, печени, поджелудочной железе, почках, коже и др.), необратимо нарушая их структуру и функцию. Постепенно у больных развиваются тяжелый сахарный диабет, сердечная и печеночная недостаточность, приводящие к смерти через 4-6 лет, если не будет начато своевременное лечение.

В норме процессы обмена железа в организме строго регулируются, поэтому их нарушение сопровождается либо его дефицитом, либо его избытком. Естественно, в организме есть приспособительные механизмы для предотвращения ферродефицита, в частности, повышение всасываемости железа в тонкой кишке, однако если не устранить причину фер-родефицита, происходит «срыв» адаптационных механизмов.

У женщин суточная потребность в железе составляет 1,5-1,7 мг при обильных менструальных кровотечениях она возрастает до 2,5-3 мг. Значительно увеличивается суточная потребность в железе в период беременности и нормально протекающих родов (в 2 раза), лактации (в 10 раз).

При потерях крови с выведением из организма более 2 мг железа в сутки развивается дефицит железа. Для естественного восстановления запаса железа в организме после родов потребуется 4-5 лет, а после обильной менструации - до полугода. Поэтому восполнять «утраченное» железо при помощи диеты - нерационально, а порой и опасно.

У беременных значительная часть усвоенного железа поступает в плаценту, костный мозг, печень. В первом триместре беременности и частично во втором происходит увеличение запасов железа, об этом свидетельствуют показатели гемоглобина: 120-135 г/л. Со второй половины беременности, особенно в третьем триместре и послеродовом периоде, содержание резервного железа снижается. Соответственно ниже и показатели гемоглобина - от 118 до 122 г/л. Даже при физиологическом течении беременности и отсутствии признаков ЖДА концентрации сывороточного железа достоверно снижается.

Основным источником железа для человека являются пищевые продукты животного происхождения (мясо, свиная печень, почки, сердце, желток), которые содержат железо в наиболее усвояемой форме (в составе гемма). Количество железа в пище при полноценном и разнообразном питании составляет 10-15 мг Fe/сут, из которых только 10-15% усваивается организмом. Усвоение железа из продуктов снижается после их тепловой обработки, при замораживании, длительном хранение. При анемии усвоение железа увеличивается до 30%. Железо абсорбируется преимущественно в двенадцатиперстной и проксимальных отделах тощей кишки.

В физиологических условиях всасывание железа в кишечнике состоит из последовательных стадий: захват щеточной каймой клеток слизистой оболочки; мембранный транспорт; внутриклеточный перенос и образование запасов в клетке; освобождение из клетки в кровоток (Strai S.K.S., Bomford A., McArdleH.I. , 2002 г.).

В кишечнике взрослого человека всасывается примерно 1-2 мг железа в сутки. Энтероциты ворсинок двенадцатиперстной кишки и проксимальной части тощей кишки ответственны почти за полную абсорбцию геминического и негеминического железа. Эти энтероциты являются результатом созревания и миграции мультипотентных исходных клеток, располагающиеся в дуоденальных криптах. Чтобы попасть из интестинального просвета в плазму, железо должно пересечь апикальную мембрану, сам энтероцит, а затем базолатеральную мембрану. Часть железа после поступления в энтероцит остается в нем и выводится при его отмирании и слущивании. Чем больше запасы железа в организме, тем большее его количество выводится таким путем.

Механизмы всасывания различны для двух типов всасывания железа, присутствующего в пище: неге-мового и гемового. Легче абсорбируется железо в составе гемма, нежели вне него. Гемовое железо всасывается как железопорфириновый комплекс с помощью специальных рецепторов, не подвержено влиянию различных факторов в просвете кишечника.

Негемовое железо всасывается как разновидность железа поступающего из солей железа. Абсорбция негемового железа определяется диетой и особенностями желудочно-кишечной секреции. Всасывается в виде железа, образующегося из комплексов Fe (III). Находится под влиянием обмена таких железосвя-зывающих белков, как трансферрин, муцины, интегрины и мобилферрины.

В индустриально развитых странах среднее содержание негемового железа в пище значительно выше, чем в развивающихся, и составляет 10-14 мг. Однако, по мнению ряда зарубежных авторов, даже в развитых странах женщины, придерживаясь модных диет, испытывают недостаток железа в пище (A.L.Heath, S.J.Fairweather-Tait, 2002 г.).

Абсорбцию железа тормозят: танины, содержащиеся в чае, карбонаты, оксалаты, фосфаты, эти-лендиаминтетрауксусная кислота, используемая в качестве консерванта, молоко, растительные волокна, отруби, антацидные препараты, тетрациклины. Аскорбиновая, лимонная, янтарная кислоты, фруктоза, цистеин, сорбит, никотинамид - усиливают всасывание железа.

Гемовые формы железа мало подвержены влиянию пищевых и секреторных факторов. Степень абсорбции железа зависит как от его количества в потребляемой пище, так и от биодоступности.

Обмен железа между тканевыми депо осуществляется специфическим переносчиком - плазматическим белком трансферрином, который представляет собой JЗ-глобулин, синтезируемый в печени. Трансферрин, содержащий железо, связывается с поверхностными рецепторами эритрокариоцитов, после чего начинается эндоцитоз: железо остается связанным с митохондриями клеток, а трансферрин без железа как апотрансферрин возвращается в сосудистое русло. Лишь одна треть трансферрина насыщена железом, остальное хранится в виде апо-трансферрина.

При повышеной потребности в железе, цикл рецептора трансферрина ускоряется и все больше рецепторов располагается на поверхности клетки. При этом внешняя (внеклеточная) часть рецептора все чаще подергается атаке экстрацеллюлярных протеаз. В результате воздействия протеаз от рецептора отделяется и попадает в кровь довольно стабильный фрагмент - пептид с молекулярной массой 95 кД, называемый «растворимым» рецептором трансферрина (soluble transferring receptor sTfR), концентрацию которого в сыворотке крови можно определить при помощи иммунологических методов. Уровень sTfR в крови отражает активность цикла рецептора трансферрина. Считается, что, связывая железо, трансферрин одновременно предохраняет ткани от действия активных радикалов кислорода, а также тормозит рост микробов, нуждающихся в железе.

В норме концентрация трансферрина в плазме составляет 250 мг/дл, что позволяет плазме связывать 250-400 мкг железа на 100 мл плазмы. Это так называемая общая железосвязывающая способность сыворотки (ОЖСС). В норме трансферрин насыщен железом на 20-45%. Насыщение менее чем на 20% расценивается как недостаточно активный кругооборот железа, т.е. наступает железодефицитный эритропоэз. Перенос железа через плаценту является активным процессом, т.к. транферрин не проникает через плацентарный барьер и идет только от матери к плоду, создавая повышенный, по сравнению с матерью, уровень сывороточного железа. Не соединившееся с трансферрином железо поступает в костный мозг (где включается в гем нормобла-стов), клетки печени (запасы ферритина) и другие клетки, где в составе более 70 железосодержащих ферментов участвует в различных физиологических процессах. Чем выше насыщение трансферри-на железом, тем выше утилизация железа тканями.

Баланс железа в организме регулируется также взаимодействием между гепцидином и рецепторами транспортировки железа ферропортинами. Гепцидин связывается с ферропортином, что приводит к снижению поступления железа из клеток. Чрезмерное количество гепцидина в организме может привести к развитию анемии. В то же время недостаток данного гормона приводит к избыточному накоплению железа в органах и тканях, что может их повредить.

В молекуле ферритина железо локализуется внутри протеиновой оболочки (апоферритин), которая может поглощать Fe 2 + и окислять его до Fe 3 +. Синтез апоферритина стимулируется железом. В норме концентрация ферритина в сыворотке тесно коррелирует с его запасами в депо, при этом концентрация ферритина, равная 1 мкг/л, соответствует 10 мкг железа в депо. Уровень сывороточного ферри-тина зависит не только от количества железа в тканях депо, но и от скорости высвобождения ферри-тина из тканей. Гемосидерин представляет собой деградированную форму ферритина, в которой молекула теряет часть протеиновой оболочки и денатурируется. Большая часть депонированного железа находится в виде ферритина, однако по мере увеличения количества железа увеличивается и его часть, существующая в виде гемосидерина. Ферри-тин накапливается в макрофагах печени, селезенке, и, как показали исследования последних лет - в головном мозге. Концентрация железа в головном мозге достигает 21,3 мг на 100 мг, тогда как в печени - всего 13,4 мг на 100 мг. (П.А.Воробьев, 2000).

Ферритин обеспечивает легкодоступный резерв для синтеза железосодержащих соединений и представляет железо в растворимой, неионной, нетоксичной форме. Запасы железа расходуются и возмещаются медленно и, поэтому, недоступны для экстренного синтеза гемоглобина при компенсации последствий острого кровотечения или других видов кровопотерь (Worwood, 1982).

У плода запасы железа создаются матерью: во время беременности она передает через плаценту будущему ребенку около 300 мг железа. Наиболее активно процесс передачи железа происходит на 28-32-й неделе беременности и нарастает параллельно увеличению массы плода: примерно 22 мг железа в неделю. Часть железа накапливается в запасах плаценты в виде плацентарного ферритина и при снижении запасов железа у матери начинает высвобождаться из плацентарных запасов, обеспечивая растущие потребности плода в железе. Насыщение плода железом может быть снижено при фетоплацентарной недостаточности, при патологическом течении беременности, многоплодной беременности. После рождения ребенок получает железо с грудным молоком. Если у кормящей матери в период беременности имелся некомпенсированный дефицит железа, то и в молоке будет отмечаться недостаточная его концентрация. Вместе с тем, растущий ребенок потребляет большое количество железа, истощая, даже в норме, его запасы в собственном депо.

Физиологические потери железа с мочой, потом, калом, волосами, ногтями, независящие от пола составляют 1-2 мг/сут; у менструирующих женщин -2-3 мг/сут. Однако при обильной менструации женщина за несколько дней может потерять от 50-150 мг железа, а при наличии таких заболеваний как миома матки, эндометриоз, потеря может доходить до 500 мг. При кормлении грудью большое количество железа теряется с молоком (табл. 1).

Суммарная потеря железа, связанная с нормально протекающей беременностью, родами и лактацией, составляет около 1400 мг, и для ее восполнения требуется 2-3 года.

Таким образом, потребность в железе существенно варьирует в зависимости от пола, возраста, физиологического состояния и других факторов.

Этиология ЖДА

Хронические постгеморрагические ЖДА

1. Маточные кровотечения. Меноррагии различного генеза, гиперполименорея (menses более 5 дней, особенно при появлении первых менструаций до 15 лет, при цикле менее 26 дней, наличие сгустков крови более суток), нарушение гемостаза, аборты, роды, миома матки, аденомиоз, внутриматочные контрацептивы, злокачественные опухоли.
Генез патологической кровопотери при подслизи-стой миоме матки связан, прежде всего, с ростом и локализацией миоматозных узлов, увеличением менструирующей поверхности, а также особенностями строения сосудов, кровоснабжающих подсли-зистые узлы (в этих сосудах утрачена адвентициаль-ная оболочка, что повышает их проницаемость). Причины возникновения патологической менструальной кровопотери при аденомиозе определяются, прежде всего, поражением мышечного слоя матки.

2. Кровотечения из ЖКТ. При выявлении хронической кровопотери проводится тщательное обследование пищеварительного тракта «сверху донизу» с исключением заболеваний ротовой полости, пищевода, желудка, кишечника, глистная инвазия анкилостомой.
У взрослых мужчин, женщин после менопаузы основной причиной железодефицита являются кровотечения из ЖКТ, которые могут спровоцировать: язвенная болезнь, диафрагмальная грыжа, опухоли, гастриты (алкогольные или вследствие лечения са-лицилатами, стероидами, индометацином).
У детей кровотечения из ЖКТ также могут играть роль в развитии дефицита железа, особенно при анафилактических реакциях на свежее молоко, гельминтозах и протозоонозах кишечника.
Нарушения в системе гемостаза могут привести к кровотечениям из ЖКТ.

3. Донорство (у 40% женщин приводит к скрытому дефициту железа, а иногда, главным образом, у женщин-доноров с многолетним стажем (более 10 лет) - провоцирует развитие ЖДА. При сдаче 500 мл крови теряется 250 мг железа (5-6% всего железа организма). Потребность в железе у женщин-доноров составляет 4-5 мг.
При обследовании больших групп доноров в Москве отклонения в показателях обмена железа и признаки железодефицита были отмечены у 20,6-49,3% обследованных (Левина А.А., 2001; Кози-нец Г.И., 2003). Частое взятие крови из вены у длительно болеющих и многократно обследующихся пациентов также может быть причиной дефицита железа.

4. Другие кровопотери: носовые, почечные, ятро-генные, искусственно вызванные при психических заболеваниях.

5. Кровоизлияния в замкнутые пространства: легочный гемосидероз, гломические опухоли, особенно при изъязвлении, эндометриоз.

ЖДА, связанные с повышенной потребностью в железе

Это - беременность, лактация, период полового созревания и интенсивного роста, воспалительные заболевания, интенсивные занятия спортом, лечение витамином В 12 у больных с В 12 дефицитной анемией.

Во время гестации железо усиленно расходуется вследствие интенсификации обмена веществ: в I триместре потребность в нем не превышает потребность до беременности, во II триместре увеличивается до 2-4 мг, в III триместре возрастает до 10-12 мг/сут. За весь гестационный период на кроветворение расходуется 500 мг железа, из них на потребности плода - 280-290 мг, плаценты - 25-100 мг. К концу беременности неизбежно наступает обеднение железом организма матери в связи с депонированием его в фетоплацентарном комплексе (около 450 мг), увеличением объема циркулирующей крови (около 500 мг) и в послеродовом периоде в связи с физиологической кровопотерей в III периоде родов (150 мг) и лактацией (400 мг). Процесс всасывания железа на протяжении беременности усиливается и составляет в I триместре 0,6-0,8 мг/сут, во II триместре 2,8-3 мг/сут, в III триместре до 3,5-4 мг/сут. Однако это не компенсирует повышенный расход железа, особенно в период костномозгового кроветворения плода (16-20 нед беременности) и увеличивается масса крови в материнском организме. Уровень депонированного железа у 100 % беременных к концу гестационного периода снижается.

Одним из наиболее важных патогенетических механизмов развития анемии беременных является неадекватно низкая продукция эритропоэтина (ЭПО). В угнетении продукции эндогенного ЭПО играет роль избыточная продукция провоспалительных цитокинов и прежде всего TNF-a, которая может иметь несколько причин, важнейшая из которых -латентно текущие инфекции (прежде всего уроге-нитальные). Установлено, что плацента в условиях гипоксии способна в больших количествах продуцировать провоспалительные цитокины. Помимо состояний гиперпродукции провоспалительных цито-кинов, вызванных собственно беременностью, возможна их гиперпродукция при сопутствующих хронических заболеваниях (хронические инфекции, ревматоидный артрит и др.).

ЖДА, связанные с нарушением поступления железа

Это - алиментарная (нутритивная) ЖДА. Неполноценное питание с преобладанием мучных и молочных продуктов. При сборе анамнеза необходимо учитывать особенности питания (вегетарианство, соблюдение постов, диеты). Некоторые вещества, присутствующие в рыбе и мясе, увеличивают биодоступность негемового железа. Таким образом, мясо одновременно является и источником гемового железа и усиливает всасывание негемового железа (Charlton, Bothwell, 1982). Имеет значение и сниженное содержание микроэлементов (меди, марганца, кобальта) в воде и пище.

Нарушение всасывания железа бывает одной из причин его недостатка. У некоторых больных, нарушенная абсорбция железа в кишечнике может маскироваться общими синдромами, такими как стеа-торрея, спру, целиакия или диффузный энтерит. Недостаточность железа часто возникает после резекции кишечника, желудка, гастроэнтеростомии. Атрофический гастрит и сопутствующая ахлоргид-рия также могут уменьшать всасывание железа. Плохой абсорбции железа могут способствовать снижение продукции соляной кислоты, уменьшение времени, необходимого для всасывания железа.

В последние годы изучается роль хеликобактер-ной инфекции в развитии ЖДА. Отмечено, что в некоторых случаях обмен железа в организме при эра-дикации неликобактера может нормализоваться и без дополнительных мер (Kurekci A.E., et al., 2005).

ЖДА, связанные с нарушением транспорта железа

Эти ЖДА связаны с врожденной антрансферри-немией, наличием антител к трансферрину, снижением трансферрина за счет общего дефицита белка. В очень редких случаях причиной анемии является нарушение образования гемоглобина вследствие недостаточного использования железа (нарушение взаимообмена железа между протоплазмой и ядром).

В последние годы были проведены исследования, которые выявили предрасположенность к ЖДА у лиц, имеющих в генотипе мутантную форму гена цитохрома 4501А1. Работы такого рода продолжаются. (Морозова А., 2001).

Также имеются работы, в которых исследователи выясняли причину отсутствия у некоторых детей с железодефицитной анимией (ЖДА), ответа на принятие адекватной дозы железа внутрь. Исследовали 5 семей, в которых более чем у одного члена семьи наблюдался хронический дефицит железа в организме. В результате специалисты обнаружили разнообразные мутации в гене TMPRSS6. Дефицит белка TMPRSS6 вызывает в организме продукцию геп-цидина - гормона, который блокирует всасывание железа в кишечнике. В норме гепцидин синтезируется в организме, чтобы предотвратить в нем избыток железа. Но у пациентов с железорефрактерной ЖДА, несмотря на недостаток железа в организме, гепцидин синтезируется в огромных количествах, полностью блокируя всасывание этого элемента через кишечник.

Клиника ЖДА

Клиническая картина ЖДА складывается из общих симптомов анемии, обусловленных гемической гипоксией и признаков тканевого дефицита железа (сидеропенический синдром). Однако необходимо помнить, что на клиническую диагностику анемиивлияют множество факторов (толщина кожи, степень ее пигментации и многое др.).

Общеанемический синдром: слабость, повышенная утомляемость, головокружение, головные боли (чаще в вечернее время), одышка при физической нагрузке, ощущение сердцебиения, синкопальные состояния, мелькание «мушек» перед глазами при невысоком уровне АД, часто наблюдается умеренное повышение температуры, нередко сонливость днем и плохое засыпание ночью, раздражительность, нервность, конфликтность, плаксивость, снижение памяти и внимания, ухудшение аппетита. Выраженность жалоб зависит от адаптации к анемии. Лучшей адаптации способствует медленный темп анемизации.

Сидеропенический синдром обусловлен дефицитом ряда ферментов (цитохромы, пероксидазы, су-кцинатдегидрогеназа и др.), в состав которых входит железо. Дефицит этих ферментов, возникающий при ЖДА, способствует развитию многочисленных симптомов:

1. Изменение кожи и ее придатков (сухость, шелушение, легкое образование трещин, бледность). Волосы тусклые, ломкие, «секутся», рано седеют, усиленно выпадают. У 20-25% больных отмечаются изменения ногтей: истончение, ломкость, поперечная исчерченность, иногда ложкообразная вогнутость (койлонихия).
2. Изменения слизистых оболочек (глоссит с атрофией сосочков, трещины в углах рта, ангулярный стоматит).
3. Изменения со стороны ЖКТ (атрофический гастрит, атрофия слизистой пищевода, дисфагия). Затруднение глотания сухой и твердой пищи.
4. Мышечная система. Нарушение синтеза миогло-бина приводит к развитию миастении (вследствие ослабления сфинктеров появляются императивные позывы на мочеиспускание, невозможность удерживать мочу при смехе, кашле, иногда ночное недержание мочи у девочек). Следствием миастении могут быть и невынашивание беременности, осложнения в процессе беременности и родов (снижение сократительной способности мио-метрия). Мышечная слабость может быть связана и с дефицитом железосодержащего фермента аглицерофосфатоксидазы.
5. Пристрастие к необычным запахам.
6. Извращение вкуса. Наиболее часто у детей и подростков. Выражается в стремлении есть что-либо малосъедобное.
7. Сидеропеническая миокардиодистрофия, склонность к тахикардии, гипотонии.
8. Нарушения в иммунной системе (снижается уровень лизоцима, В-лизинов, комплемента, некоторых иммуноглобулинов, снижение уровня Т- и В-лимфоцитов, что способствует высокой инфекционной заболеваемости при ЖДА и появлению вторичного иммунодефицита комбинированного характера).(М/Ж), 2001).

Доказано, что гепцидин способствует повышению естественной резистентности организма к инфекции, прежде всего, благодаря прямому бактерицидному действию. Кроме того, как ключевой железо-регуля-торный гормон он в условиях инфекционного процесса инициирует системную перестройку обмена железа, снижающую его доступность для микроорганизмов. Клинико-морфологическим проявлением этой перестройки служит так называемая анемия воспаления (анемия хронических заболеваний), тяжесть которой коррелирует с неблагоприятным течением хронического гепатита В и С, а также онкологических, почечных и сердечных заболеваний. Имеются сведения о вовлечении гепцидина в процессы супрессии опухолей, контролируемые геном р53 (О.А.Смиронов).

Добавление гепцидина к инфицированным хла-мидиями макрофагам также усиливало внутримак-рофагальный рост бактерий (P.Paradkar, I.De Dome-nico, N.Durchfort и соавт., 2008). Напротив, истощение запасов железа в макрофагах при использовании хелаторов угнетало внутриклеточное развитие бактерий. С этих позиций роль гепцидина для иммунитета конкретного хозяина выглядит неоднозначно, хотя изменения метаболизма железа, происходящие в организме в ответ на провоспалитель-ные стимулы, безусловно, тесно связаны с флогоген-ной регуляцией продукции гепцидина.

9. Изменения со стороны нервной системы (повышенная утомляемость, шум в ушах, головокружение, головные боли, снижение интеллектуальных возможностей).

При дефиците железа нарушается миелинизация нервных стволов, что, по-видимому, носит необратимый характер, снижается количество и чувствительность D2-рецепторов в аксонах. В исследованиях отмечено снижение электрической активности в полушариях и затылочных долях мозга. Некоторые авторы связывают с дефицитом железа нарушения мышления, снижение когнитивных функций и памяти, развитие болезни Паркинсона и Альцгей-мера. Участие железа в деятельности дофаминерги-ческой и опиатной нейромедиаторных систем, в процессах миелинизации нервных стволов ЦНС делает понятными неврологические проявления желе-зодефицитной анемии (П.А.Воробьев, 2001).

В исследовании, включавшем 69 студентов, было доказано, что активность левого полушария и умственные способности зависили от уровня железа в организме (Tucker et. Al.,1984). Отмечено также, что снижение уровеня ферритина, приводит к слабой активности не только левого полушария, но и затылочной доли обоих полушарий.

10. Функциональная недостаточность печени (при длительном и тяжелом течении анемии). На фоне гипоксии возникает гипоальбуминемия, гипо-протромбинемия, гипогликемия.

Таблица 2. Стадии дефицита железа и критерии диагноза «ЖДС» и «ЖДА»
Стадия ЖДС	Механизм ЖДС	Ферритин	Сывороточное железо	ОЖСС	Морфология эритроцитов	НВ и эритроциты
Прелатентная	Дефицит резервного железа в депо
Латентная	Дефицит транспортного и тканевого железа			Повышена
Манифестная				Повышена	Гипохромия Анизоцитоз Микроцитоз

11. Изменения со стороны половой системы (нарушение менструального цикла, причем встречаются как меноррагии, так и олигоменорея).
При этом отмечено, что у больных миомой матки гиперполименорея не является определяющим фактором в развитии анемии. На развитие дефицита железа у таких больных оказывают выраженное влияние половые гормоны, их соотношение, а также медиаторы воспаления (интерлейкины, фактор некроза опухолей).
12. Нарушение гормональной функции коры надпочечников - дефицит синтеза андрогенов и глю-кокортикостероидов с развитием субклинического гипокортицизма с элементами гипоандро-гении и гипокортизолизма.

13. Нарушение гормональной функции щитовидной железы - дефицит синтеза йодтиронинов (Т 3 ,Т 4) с развитием субклинического гипотиреоза.

К числу осложнений ЖДА у беременных и плода относятся:

Плацентарная недостаточность (18-24%);
угроза невынашивания и преждевременных родов (11-42%);
гестоз (40-50%), преимущественно отечно-протеи-нурическая формы;
слабость родовых сил (10-15%);
несвоевременное излитие околоплодных вод у каждой 3-ей беременной;
гипотоническое кровотечение (7-10%);
послеродовые септические осложнения (12%);
эндометрит (12%);
мастит (2%);
гипогалактия (39%);
многоводие.

У плода: внутриутробная гипоксия, гипотрофия, анемия. Следует отметить, что тяжесть анемии у плода всегда менее выражена, чем у матери. Это объясняется компенсаторным ростом экспрессии плацентарных белков, отвечающих за транспорт железа к плоду. Тем не менее, такие новорожденные имеют вдвое меньшие запасы железа по сравнению с детьми, рожденными здоровыми женщинами

Тяжелая степень ЖДА в последующие месяцы и годы жизни ребенка может сопровождаться нарушением гемоглобинобразования, задержкой роста, умственного и моторного развития, снижением памяти, нарушением поведения, хронической гипоксией, снижением показателей иммунного статуса, повышенной предрасположенности к инфекциям.

На сегодняшний день получено достаточно подтверждений, что наиболее драматическим последствием анемии для здоровья человека является повышение риска материнской и детской смертности.

Широкая распространенность анемии среди пациентов с хирургической патологией способна увеличить риск послеоперационных осложнений и смертности.

Лабораторная диагностика ЖДА

Выделяют три последовательных этапа обеднения организма железом (по Гейнриху), для каждого этапа характерны определенные изменения лабораторных данных (табл. 2).

I. Прелатентный дефицит железа. (Отсутствие анемии - гемоглобиновый фонд сохранен. Сидеропе-нический синдром не выявляется, уровень сывороточного железа в норме, сохранен транспортный фонд. Снижены запасы железа в организме -снижение уровня ферритина).

II. Латентный дефицит железа. (Сохранение гемог-лобинового фонда железа - анемии нет, появление клинических признаков сидеропенического синдрома, снижение уровня сывороточного железа, повышение ОЖСС, эритроциты могут быть микроцитарными и гипохромными).

III. Железодефицитная анемия.

Критерии постановки диагноза ЖДА:

1. Снижение уровня гемоглобина, цветового показателя.

2. Уровень эритроцитов, как правило, снижен, но возможны случаи ЖДА с нормальным уровнем эритроцитов, но сниженным гемоглобином. Гипо-хромные анулоциты, склонность к микроцитозу, анизо-и пойкилоцитозу (неодинаковая величина, различные формы). Снижается среднее содержание гемоглобина в эритроците (МСН). Осмотическая резистентность эритроцитов нормальная или несколько повышена. При исследование крови пациента с манифестным дефицитом железа на автоматическом анализаторе необходим обязательный просмотр мазка периферической крови, при котором выявляются морфологические изменения RBC, характерные для манифестного дефицита железа.

3. Снижение уровня сывороточного железа (гипо-ферремия). Важно помнить, что уровень железа в сыворотке (СЖ) не патогномоничный, низко чувствительный и неспецифичный признак ЖДА. Показатель СЖ нестабилен, так как содержание железа в сыворотке подчиняется суточным биологическим ритмам и меняется в зависимости от диеты.

4. Повышение общей железосвязывающей способности сыворотки (ОЖСС). Вычитая из ОЖСС уровень сывороточного железа, определяют латентную железосвязывающую способность сыворотки (норма 28,8-50,4 мкмоль/л), при дефиците железа она повышена. Общая железосвязывающая способность сыворотки коррелирует с уровнем трансферрина в сыворотке, но соотношение между ними нелинейно и нарушается при состояниях, влияющих на связывающую способность транс-феррина и железосвязывающих белков.

5. Снижение насыщения трансферрина железом. Насыщение трансферрина железом (НТЖ) - является расчетным коэффициентом и находится в прямой зависимости от уровня СЖ и в обратнойзависимости от уровня ОЖСС. НТЖ численно отражает степень заполнения железо-транспортных вакансий. Однако важно помнить и знать, что насыщение трансферрина железом может снижаться при: воспалении, инфекции, злокачественных новообразованиях, болезнях печени, нефротиче-ском синдроме, а увеличиваться при беременности, принятии оральных контрацептивов (положительное влияния эстрогенов на синтез ТФ). Содержание ТФ в крови при нормальной беременности повышается с максимумом на 30-34-й неделе. В третьем триместре беременности концентрация ТФ в сыворотке может повыситьсяна 50%.

6. Гематокрит используют для суждения о выраженности анемии, при которой, как правило, отмечается его снижение.

7. Уровень ретикулоцитов чаще нормален, но возможны варианты. Небольшое повышение - при значительной кровопотере, а также при лечении препаратами железа. Современные гематологические анализаторы позволяют измерить содержание гемоглобина в ретикулоците. При дефиците железа содержание гемоглобина в ретикулоците уменьшается независимо от наличия или отсутствия воспалительного процесса. Определение содержания гемоглобина в ретикулоците является информативным показателем эффективности проводимой терапии (Thomas Ch., Thomas L., 2002).

8. Уменьшение запасного фонда железа: снижение ферритина сыворотки. По мнению многих исследователей, одного этого показателя достаточно для выявления анемии, однако повышение фер-ритина как острофазового белка при наличии в организме воспалительного процесса может маскировать дефицит железа, поэтому для установления правильного диагноза следует использовать комплекс клинико-морфо-биохимических критериев. Уровень ферритина повысится независимо от уровня железа в организме при лихорадке, остром и хроническом воспалении, ревматоидном артрите, при острых и хронических болезнях печени, при беременности может не соответствовать степени анемии (влияние субклинически протекающих инфекций). Уровень ферритина может снижаться при гипотиреозе и дефиците витамина С.

9. Тест абсорбции 59Fe 3+ . Тест, позволяющий определить истощение депонированного железа. Примерно в 60% случаев выявляется повышение абсорбции более 50% при норме 10-15%.

10. Нередко тенденция к лейкопении, количество тромбоцитов чаще нормально, при более выпаженной кровопотере возможен тромбоцитоз.

11. Десфераловый тест. (Снижение выведения железа с мочой).

В последнее время, с целью повышения качества диагностики, исследуют концентрацию трансфер-риновых рецепторов (TfR). TfR - трансмембранный белок, который присутствует практически на всех клетках. Представляет лишь отдельную, экстрамем-

бранную, трансферрин-комплексную порцию рецептора. Две трети всех TfR находятся в красном костном мозге. Его уровень пропорционален общему количеству рецепторов ткани, а концентрация зависит от клеточной потребности в железе и от роста клетки. Эти факторы лежат в основе использования TfR как критерия активности эритропоэза и маркера адекватности снабжения железом костного мозга. Параметр TfR является чувствительным индикатором дефицита железа. При низком внутриклеточном уровне железа синтез TfR усиливается. Исследуя концентрацию сывороточного TfR появляется возможность выявить дефицит железа на клеточном уровне. При этом концентрация TfR не завитсит от наличия инфекции, воспаления, пола, возраста, беременности.

Таким образом, TfR, ферритин, гемоглобин - обеспечивают полную картину запасов железа и функциональный статус.

Однако этот метод пока широко не используется из-за его сложности и отсутствия международного стандарта оценки показателя TfR (Bierner J. и соавт.,2002).

K.Punnonen, K.Irjala, A.Rajamciki предлагают исследовать отношение sTfR/log ferritin , т.к. ни потребность в железе, ни количество депонированного железа не являются информативными по отдельности. Их одновременное определение позволило рассчитать индекс, объединяющий sTfR и ферритин. Наиболее часто используемый индекс - отношение концентрации растворимых трансферриновых рецепторов к логарифму концентрации ферритина (sTfR/log ferritin). Повышение величины этого индекса отражает дефицит железа лучше, чем любой из вышеупомянутых параметров. Дискриминационные значения для индекса sTfR/log ferritin в значительной степени зависят от метода, используемого для определения sTfR и ферритина. Кроме того, на величине этого индекса сказывается повышение уровня фер-ритина при островоспалительных реакциях, в связи с чем были предложены различные дискриминационные значения для пациентов с нормальным (<5 мг/л) и повышенным уровнем C-реактивного белка (СРБ) (>5 мг/л).

Индекс sTfR/log ferritin 3,2 указывает на истощение запасов железа в депо. У пациентов с индексом <3,2 объем железа в депо достаточный. У больных с уровнем СРБ >5 мг/л дискриминационное значение индекса - 2, поскольку содержание ферритина как белка острой фазы повышается при воспалительных заболеваниях независимо от запасов железа в организме. В результате, индекс sTfR/log ferritin снижается, а дискриминационное значение перемещается к 2.

Лабораторные показатели оценки обмена железа

Лабораторные показатели, используемые для оценки железа, приводятся в табл. 3.

Таблица 3. Лабораторные показатели, используемые для оценки обмена железа
Показатель	Назначение
Ферритин	Отражает объем депонированного железа
Растворимый рецептор трансферина (sTfR)	Указывает на потребность эритропоэза в железе и характеризует активность эритропоэза
Отношение концентрации растворимого рецептора трансферрина к логариму концентрации ферритина (STfR/Lo gferritin)	Свидетельствует об истощении запасов железа
	Характеризует потребность эритропоэза в железе, используется для ранней оценки ответа эритропоэза на проводимую терапию

Появляется все больше исследований, указывающих на возможность использования гепцидина с диагностическими целями. Единственным препятствием для более широкого изучения гепцидина пока являются методические ограничения. В настоящее время в связи с отсутствием надежных наборов для ИФА гепцидина используются трудоемкие, дорогостоящие и в основном полуколичественные методы, включающие исследование мРНК, иммуногистохи-мию, иммуноблоттинг, масс: спектрометрию и др. (E.H.Kemna, H.Tjalsma, H.Willems и соавт., 2008).

Представляет интерес для диагностики ЖДА и недавно изученное вещество - неоптерин, которое регулирует производство эритропоэтина путем подавления гена эритропоэтина. Концентрация сывороточного неоптерина обратно пропорциональна концентрации гемоглобина, таким образом, она может использоваться для выявления истинной причины аномального синтеза гемоглобина и показывать, что именно послужило причиной дефицита железа или воспаления.

Классификация манифестного дефицита железа по степени тяжести:

Легкая: гемоглобин - 120-90 г/л;
средней тяжести: гемоглобин - 89-70 г/л;
тяжелая: гемоглобин - менее 70 г/л.

Лечение ЖДА

Лечение ЖДА должно включать следующие этапы:

A. Купирование анемии.
Б. Терапия насыщения (восстановление запасов железа в организме).
B. Поддерживающая терапия.

В начале лечения ЖДА надо помнить о том, что воспалительные заболевания занимают в структуре гинекологических заболеваний первое место и если у больной есть воспалительные заболевания органов малого таза то, перед антианемической терапией надо провести адекватную противовоспалительную терапию, иначе, если сохраниться очаг воспаления, все то железо, которое будет получать больной будет стремиться в очаг воспаления. Биологический смысл - торможение железо-зависимого деления бактерий. Также адекватная коррекция гормональных нарушений нередко способствует восстановлению нормального метаболизма железа в организме и достаточной продукции сывороточного эритропоэтина.

Продолжительность каждого этапа для каждого больного - индивидуальна. Надо учитывать, что в тех случаях, когда источник кровотечения удалить не представляется возможным (возраст больной, сопутствующие заболевания и т.д.) - главной и основной задачей будет регулярное соблюдение принципа поддерживающей терапии.

И в то же время некоторые авторы считают, что ферротерапия должна длиться 6 мес и более, тогда как другие исследователи считают такой длительный прием железа неоправданным. Это связано с тем, что с развитием анемии происходит активация свободных радикалов, что мешает восстановлению интенсивности эритропоэза. При пониженном ан-тиоксидантном потенциале в организме, длительное использование препарата железа (больше 3-х месяцев) и перегрузка им тканей, может усилить пере-кисное окисление липидов, вызвать гипперпродук-цию свободных радикалов, в результате чего может развиться оксидантный стресс, деструкция мамбра-ны эритроцитов и как следствие, гемолиз (А.А.Головин, 1992 г., О.Ю.Синевич, М.И.Степнов, 2002 г.). Потому предлагают проводить ферротерапию не более 3-х месяцев.

Во время проведения всех трех этапов лечения ЖДА должен осуществляться качественный мониторинг феррокинетических показателей и диспансерное наблюдение 2 раза в год. Именно такой режим диспансерного наблюдения - эффективен и позволяет своевременно купировать рецидивы заболевания и предотвращать их развитие, назначая профилактические курсы ферротерапии., особенно в сложных ситуациях риска - при беременности, кормлении грудью, в климактерическом периоде, при присоединении инфекций, что ведет к безрецидивному течению заболевания и выздоровлению.

При медикаментозном лечении и профилактике ЖДА во время беременности необходимо руководствоваться принципами ВОЗ, которые заключаются в следующем: все беременные с самого начала беременности (но не позднее 3-го месяца) и далее в течение 3 мес лактации должны получать 50-60 мг элементарного железа в сутки для профилактики ЖДА. При выявлении у беременной ЖДА суточная доза увеличивается в 2 раза.

Анализ 50, 80 и 95% охвата беременных женщин с аплиментацией показал, что только 67% женщин с анемией получают эффективную дозу железа из-за недостаточной приверженности лечению.

Все препараты железа разделяют на две группы:

1. Ионные железосодержащие препараты (солевые, полисахаридные соединения двухвалентного железа).
2. Неионные соединения, к которым относятся препараты трехвалентного железа, представленные железо-протеиновым комплексом и гидроксид-полимальтозным комплексом (Мальтофер). Железо (Ш)-гидроксид полимальтозный комплекс

(ГПК) - это водорастворимый, макромолекулярный комплекс многоядерной гидроокиси железа (III) и частично гидролизованного декстрина (полимальтозы). Ядро этого комплекса гидроокиси железа (III) окружено нековалентно связанными молекулами полимальтозы. Данная молекула велика, диффузия ее через мембрану слизистой оболочки кишечника в 40 раз меньше, чем у гексамерного соединения железа (II). Этот комплекс стабилен, не высвобождает ионов железа в физиологических условиях. Железо в полинуклеарном «ядре» связано со структурой, подобной сывороточному ферритину. (Geisser, Mueller, 1987).

Неионные соединения железа всасываются путем активной абсорбции. Fe (III) переносится на транс-феррин и ферритин непосредственно из препарата, затем депонируется. Это объясняет невозможность передозировки препаратов в отличие от солевых соединений железа, всасывание которых происходит по градиенту концентрации. Напомни, что при своем окислении в трехвалентное состояние в слизистой оболочке ЖКТ двухвалентные соли железа образуют свободные радикалы, обладающие повреждающим эффектом. Именно с этим связывают побочные проявления, наблюдающиеся при ферроте-рапии солями двухвалентного железа (гастроинте-стинальные расстройства:боль, тошнота, рвота, диарея). В отличие от солей двухвалентного железа препараты трехвалентного железа не обладают про-оксидантными свойствами и лучше переносятся.(Bader D. et al., 2001, Горохова С.Г., 2004).

Причиной повреждающего действия является также способность солей двухвалентного железа диссоциировать в водных растворах на двух- и трехвалентные ионы, которые взаимодействуя с различными молекулами, образуют растворимые и нерастворимые соединения (M.A.Idoate Gastearena и соавт., 2003).

Фармакологические свойства и потенциальная токсичность ГПК отличаются от таковых широко используемого железосодержащего соединения сульфата железа (II). Препараты сульфата железа довольно часто вызывают дозозависимые побочные реакции (желудочно-кишечные расстройства, изменение окраски эмали зубов).

Интерес к препарату Мальтофер вызвало проведенное ранее исследование, в котором была доказана его низкая токсичность. Так исследования на белых мышах показали, что применение препарата Мальтофер в дозе, равной 2000 мг Fe/кг, не вызывает никаких токсических эффектов. При этом подчеркивалось, что дозировка 2000 мг/кг означает одновременный прием: 200 мл капель Мальтофер (более 6 флаконов) младенцем массой до 5 кг; 5000 мл сиропа Мальтофер (более 33 флаконов) ребенком массой тела 25 кг; 1200 жевательных таблеток Маль-тофер (40 упаковок № 30) беременной женщиной с массой тела 60 кг. На практике прием такого количества препарата практически невозможен. (Geisser et al., Drug res., 1992; Forster R., Int. J. of Cl. Ph., 1993; Mueller A. Drug res., 1974). Вследствие необходимости большого объема исследуемого раствора, и в связи с тем, что ГПК практически нетоксичен, дальнейших испытаний более высоких доз препарата не проводилось.

Практическое отсутствие токсичности у ГПК объясняется тем, что вместо пассивной диффузии, происходит активный транспорт ионов железа и конкурентный обмен лигандами, уровень которых определяет скорость процесса абсорбции железа, при отсутствии в любой момент свободных ионов железа. В противоположность этому, у лиц с нормальным содержанием железа или даже при его избытке в организме происходит всасывание железа из его простых солей. Пассивная диффузия свободных ионов железа может вызывать побочные реакции или интоксикацию, особенно в тех случаях, когда препарат принимается несколько раз в день. Это происходит оттого, что транспортная система активного насыщения может оказаться переполненной и свободные ионы железа получают возможность проникать в кровоток. (Geisser, Mueller, 1987).

В 1992 г., Geisser и соавторы проанализировал токсические эффекты нескольких препаратов железа (Fe-Ma: Мальтофер; Fe-DiSoCi: комплекс декстрин железа/сорбитол/лимонная кислота; Fe-SuGl: комплекс сахароза железа/глюконовая кислота; Fe-AA: железо аскорбиновая кислота/аллоксановая кислота; Fe-ChS: хондроитинсульфат железа) путем гисто-патологического исследования печени, почек, надпочечников, легких и селезенки после внутривенного введения 200 мг тестируемого препарата на кг массы тела мыши. После введения препарата Мальтофер было обнаружено несколько очагов некроза в ткани печени через 4 и 14 дней (спустя 14 дней наблюдалась фаза регенерации). Эти изменения контрастировали с тяжелыми и обширными поражениями, наблюдаемыми при назначении других препаратов железа, таких как, например, аскорбинат железа. Однако меньшие дозы этих препаратов, например, 100 мг Fe на кг массы тела, вызывали значительно менее выраженную некротизацию тканей или вообще их не повреждали. Отмечено также, что отложения железа, происходящего из ГПК, обнаруживалась, в основном, в РЭС, а не в паренхиме печени. Этот факт отражает несомненное преимущество данного соединения, т.к. индуцируемое железом пе-рекисное окисление липидов, происходящее только в паренхиме, не может быть вызвано данным препаратом. Таким образом, экспериментально, с помощью гистологических исследований, было подтверждено, что Мальтофер не вызывает повреждений печени. Препарат железа клинически безопасен, когда отложения железа располагаются преимущественно в РЭС. По результатам гистологических исследований, ГПК не оказывает повреждающего действия на ткани почек, надпочечников или легких. Однако концентрация железа в этих органах выше по сравнению с комплексом декстрана железа, из-за более быстрой элиминации последнего с сывороткой и меньшей стабильности комплекса.

При изучении хронической токсичности ни одно из гематологических лабораторных исследований не выявило у экспериментальных животных признаков повреждения, которые могли бы быть отнесены за счет исследуемого вещества (Hausmann, Mueller, 1984). Гистопатологические исследования проводились у животных, которые получали 10 мг железа/кг в день и у всех контрольных животных. В желудочно-кишечном тракте не было обнаружено изменений слизистой или признаков эрозий, воспаления, язв или кровотечений.

При проведении цитогенетических тестов in vitro не обнаружено мутагенной активности ГПК. Мутагенный потенциал ГПК изучали в культуре лимфоцитов человека in vitro (Adams, 1996). ГПК, независимо от дозы, не вызывал статистически значимого увеличения метафазных циклов, содержащих хромосомные аберрации, как в присутствии так и в отсутствии смеси S-9 по сравнению с контрольным раствором. Все вещества, составляющие группу положительного контроля, а именно митомицин С и цик-лофосфамид, индуцировали статистически значимое увеличение пропорции аберрантных клеток.

Мальтофер обладает высокой терапевтической эффективностью (как следствие высокой биодоступности). Высокая эффективность обусловлена особенностями его всасывания, которая обеспечивается активным физиологическим транспортным механизмом. В результате этого железо непосредственно из препарата переносится на трансферрин и ферритин, в блоке с которым депонируется. При этом прослеживается обратная корреляция между содержанием железа в организме и его всасыванием. Отсутствие диссоциации и активный механизм всасывания позволяют усвоить до 60% принятой дозы. Для сравнения: из препаратов солей железа (II) усваивается до 20% от принятой дозы. Мальтофер не активирует процессы свободно-радикального окисления (СРО). Благодаря системе активного всасывания исключается этап окисления Fe 2+ в Fe 3+ , что лимитирует Fe+-аскорбатзависимое СРО. Высокое содержание элементарного железа в препарате позволяет проводить адекватное лечение и профилактику ЖДА и ЖДС (1 таблетка Мальтофера содержит 100 мг элементарного железа). Наличие различных лекарственных форм позволяет легко и точно осуществлять дозировку (капли, сироп, жевательные таблетки) Многими исследователями отмечена его хорошая переносимость: все гастральные симптомы сведены к минимуму (отсутствие болей в желудке, тошноты, рвоты, запоров). Важно отсутствие взаимодействия Мальтофера с пищей и лекарственными препаратами, а отсутствие потемнения зубов при приеме жидких форм препарата, только повышает его комплаентность. Установлено, что препарат Мальтофер обладает такой же терапевтической эффективностью, как и препараты двухвалентного железа, но вызывает в 4 раза меньше побочных реакций со стороны ЖКТ.

Особое место занимает Мальтофер Фол (жевательные таблетки), содержащие 100 мг железа и 0,35 мг фолиевой кислоты в одной таблетке. Фо-лиевая кислота, как и железо, играет важную роль во многих физиологических процессах. Фолиевая кислота (ФК) - это группа витаминов, главным представителем которых является птероилглутами-новая кислота (фолацин). ФК участвует в синтезе ряда аминокислот (серина, глицина, гистидина, ме-тионина) и, что особенно важно, метидина - компонента ДНК. Играет ключевую роль в процессах деления клетки. Ткани с высокой скоростью деления клеток, такие как костный мозг, слизистая кишечника, характеризуются высокой потребностью в фолиевой кислоте. Во время беременности, когда происходит интенсивное новообразование клеток, значение фолиевой кислоты резко возрастает. Участие ее в пуриновом обмене определяет значение ее для нормального роста, развития и пролиферации тканей, в частности для процессов кроветворения и эмбриогенеза. Фолиевая кислота участвует в гемопоэзе. Гематологическая патология в результате истощения запасов этой кислоты проявляется нарушением созревания как эритроцитов, так и миелоидных клеток, что приводит к анемии и лейкопении. Иногда возможна и тромбоцитопения. При беременности часто формируется отрицательный баланс фолиевой кислоты, обусловленный интенсивной ее утилизацией на нужды клеточного воспроизводства в растущем организме плода. Более того, она используется для обеспечения роста матки, плаценты, а также непрерывно усиливающегося эритропоэза в гемопоэтических органах женщины. Поэтому при беременности наблюдается прогрессивное снижение уровня фолиевой кислоты не только в плазме, но прежде всего в эритроцитах. Особенно высокая концентрация фолиевой кислоты нужна при беременности двойней, отслойке плаценты, гестозе. Именно недостаточное снабжение фолиевой кислотой вызывает нарушения в децидуальных и хориальных клетках. Источником более высокого содержания фолиевой кислоты в крови беременных по сравнению с небеременными может также быть плацента. С потерей организмом столь мощного депонирующего органа, как плацента, в крови родильниц резко снижается концентрация фолиевой кислоты. Лактация сопровождается усиленной утилизацией фолиевой кислоты. Скрытый дефицит фолиевой кислоты отмечается до 1/3 от общего числа беременных. Достаточный уровень фолиевой кислоты необходим, прежде всего, для нормального развития плода. Полноценное формирование нервной системы плода невозможно при дефиците фолиевой кислоты в организме женщины до беременности и на ранних ее сроках.

Преимущества препарата Мальтофер. В физиологических условиях ГПК стабилен, имеет приятный вкус. Окрашивание эмали зубов весьма маловероятно, даже после длительного применения. ГПК не диссоциирует в желудочно-кишечном тракте с высвобождением ионов железа. Препарат демонстрирует хорошую переносимость со стороны желудочно-кишечного тракта, что обеспечивает регулярный прием препарата. Мальтофер может приниматься внутрь вместе с пищей, что обеспечивает регулярный прием препарата. ГПК демонстрирует высокую безопасность, не наблюдается перенасыщения организма железом. ГПК не порождает окислительные процессы, приводящие к повреждению клеток.

Препарат Мальтофер применяли при ЖДА любой степени тяжести, обусловленной беременностью, миомой матки, аденомиозом, гиперпластическими процессами в эндометрии и другими гинекологическими заболеваниями.

Препарат Мальтофер выпускается:

Мальтофер капли 30 мл: содержит 50 мг железа в 1 мл;
Мальтофер раствор для приема внутрь 20 мг железа в 1 мл;
Мальтофер сироп 150 мл: содержит 10 мг железа в 1 мл;
Мальтофер жевательные таблетки: содержат 100 мг железа.
Мальтофер Фол жевательные таблетки, содержащие 100 мг железа и 0,35 мг фолиевой кислоты в одной таблетке.

Режим дозирования препарата.

Для купирования легкой степени ЖДА: Мальтофер 1 таблетка 1 раз в день;
Средняя степень тяжести: Мальтофер по 1 таблетке 2 раза в день;
Тяжелая степень тяжести: Мальтофер по 1 таблетке 2 раза в день.

Применение проводится под контролем показателей клинического анализа крови, ОЖСС, сывороточного железа, ферритина, уровня латентного дефицита железа.

По нашим данным, Мальтофер вызывал значительное увеличение уровня гемоглобина и ферри-тина, эритроцитов, особенно на 2-й неделе приема препарата. Гемоглобин увеличился на 2,5%, уровень ферритина на 2,1% соответственно.

Беременным при любой степени тяжести заболевания рекомендуется: Мальтофер Фол по 1 таблетке 2 раза в день. Длительность поддерживающей терапии зависит от наличия беременности и прогноза основного гинекологического заболевания.

Было доказано, что препарат Мальтофер Фол может успешно предотвращать и лечить анемию во время беременности, и в том числе, во втором триместре беременности, когда потребность в железе самая высокая. При применении препарата Мальто-фер у беременных, ни в одном случае не было отказа от приема препарата. Мальтофер Фол оценен как высокоэффективный препарат железа, обладающий отличной переносимостью. Все вышеперечисленное является существенными факторами, обеспечивающими регулярный и длительный прием препарата

При продолжающихся меноррагиях: Мальтофер по 6 капель в сутки/10 мл сиропа, в течение 5-7 дней после окончания каждой менструации. При беременности препарат следует принимать в течении всего периода беременности и в течение, как минимум, 3 месяцев лактации.

Лечение ЖДА, ЖДС, поддерживающая терапия, профилактические мероприятия могут осуществляться любыми лекарственными формами, что обеспечивает высокий комплаенс к проводимой терапии. Также возможен переход с одной лекарственной формы на другую. Отсутствие зависимости от приема пищи является важным аспектом во время лечения не только у беременных женщин, но и в послеоперационном периоде у гинекологических больных. Кроме того, у данного лекарства есть преимущество и с точки зрения безопасности его хранения в доме, где есть дети.

Таким образом, принимая во внимание хорошую переносимость, низкую токсичность и высокую степень утилизации неионизированного, макромоле-

кулярного, водорастворимого железа из ГПК у больных анемией, можно считать его оптимальным препаратом для лечения различных железодефи-цитных состояний.

Литература

1. Аркадьева Г.В. Диагностика и лечение ЖДА. М.: 1999.
2. ВОЗ. Официальный ежегодный отчет. Женева, 2002.
3. Iron deficiency anemia assessment, prevention and control. A guid for programme managers - Geneva: World Health Organization, 2001 (WHO/NHD/01.3).
4. Дворецкий Л.И. ЖДА. Ньюдиамид-АО. М.: 1998.
5. Ковалева Л. Железодефицитная анемия. М.: Врач. 2002; 12:4-9.
6. Серов В.Н., Орджоникидзе Н.В. Анемия - акушерские и перинатальные аспекта. М.: ООО «Волга-Медиа», РМЖ. 2004; 12: 1 (201): 12-15.
7. G. Perewusnyk, R. Huch, A. Huch, C. Breymann. British Jornal of Nutrition. 2002; 88: 3-10.
8. Strai S.K.S., Bomford A., McArdle H.I. Iron transport across cell membranes:molecular uderstanding of duodenal and placental iron uptake. Best Practise & Research Clin Haem. 2002; 5: 2: 243-259.
9. Kemna E.H., Tjalsma H., Willems H. et al. Hepcidin: from discovery to differential diagnosis. Haematologica. 2008; 93: 90-97.
10. Fleming R. Iron and inflammation: cross:talk between path: ways regulating hepcidin. J. Mol. Med. 2008; 86: 491-494.
11. Шеффер Р.М., Гаше К., Хух Р., Краффт А. Железное письмо: рекомендации по лечению железодефицитной анемии. Гематология и трансфузиологияю 2004; 49 (4): 40-48.
12. Бурлев В.А., Орджоникидзе Н.В., Соколова М.Ю., Сулейма-нова И.Г., Ильясова Н.А. Возмещение дефицита железа у беременных с бактериально-вирусной инфекцией. Журнал Российского общества акушеров-гинекологов. 2006; 3: 11-14.
13. Тихомиров А.Л., Сарсания С.И. Рациональная терапия и современные принципы диагностики железодефицитных состояний в акушерско-гинекологической практике. Фарматека. 2009; 1; 32-39.
14. Долгов В.В., Луговская С.А., Морозова В.Т., Почтарь М.Е. Лабораторная диагностика анемий. М.: 2001; 84.
15. Левина А.А., Казюкова Т.В., Цветаева Н.В. и соавт. Гепсидин как регулятор гомеостаза железа. Педиатрия. 2008; 1: 67-74.

Лекция для врачей "Диагностика анемий". Лекцию для врачей проводит Кафедра клинической лабораторной диагностики РМАПО Почтарь М.Е.

На лекции рассмотрены следующие вопросы:

• Кинетика эритрона.
• Под термином «анемия» понимают состояние, характеризующееся снижением уровня гемоглобина и количества эритроцитов в единице объема крови. От истинной анемии следует отличать гидремию (гемодилюцию, гиперволемию), обусловленную разжижением крови и увеличением объема плазмы (при беременности, сердечной недостаточности, трансфузии кровезаменителей). Гемодилюция сопровождается снижением количества и содержания гемоглобина в единице объема при полном сохранении их общей массы. Критерии анемии (ВОЗ). Гемоглобин < 130 г/л и гематокрит менее 39% (мужчины). Гемоглобин < 120 г/л и гематокрит менее 36% (женщины). У беременных гемоглобин < 110 г/л в I и III триместре (гематокрит -33%), < 105 г/л во II триместре (гемодилюция). Показания для трансфузии эритроцитарной массы – Hb < 70 г/л.
• Разделение анемий по патогенетическому принципу. Анемии вследствие нарушения эритропоэза: гипохромные анемии (ЖДА, анемии связанные с нарушением синтеза и утилизации порфиринов), мегалобластные анемии, гипопластические анемии, анемии вследствие повышенного разрушения эритроцитов (гемолитические анемии), анемии обусловленные кровопотерей (острые постгеморрагические анемии).
• Оценка характера анемии. Классические параметры: RBC, Hb, MCV, MCH, MCHC, RDW, Ret%. Дополнительные параметры: CH, CHCM, %MICRO, %HYPO, %HYPER, %MICRO%HYPO, Ret#, MCVr, CHr, CHCMr, IFR.
• Оценка эритропоэза. RBC (red blood cells) – количество эритроцитов крови (x10 12 /). HGB (hemoglobin) – концентрация гемоглобина (г/дл или г/л). HCT(hematocrit) – гематокрит. MCV (mean corpuscular volume) – средний объем эритроцита, выражается в кубических микрометрах (мкм3) или в фемтолитрах (1 фл = 1 мкм3). MCH (mean corpuscular hemoglobin) – среднее содержание гемоглобина в эритроцитах (пг). MCHC (mean corpuscular hemoglobin concentration) – средняя концентрация гемоглобина в эритроците (г/дл). NRBC – нормобласты – ядросодержащие клетки красной крови.
• Оценка эритропоэза. CH (Cellular Hemoglobin content) – среднее содержание гемоглобина в эритроцитах. CHCM (Corpuscular Hemoglobin Concentration Mean) – средняя концентрация гемоглобина в эритроцитах. При правильном измерении пробы: CH = MCH, CHCM = MCHC. HDW (Hemoglobin Concentration Distribution Width) – ширина распределения эритроцитов по концентрации гемоглобина, который характеризует гетерогенность эритроцитарного пула. %Hypo – процент гипохромных эритроцитов (содержащих менее 28 пг/дл гемоглобина). %Hyper – процент гиперхромных (содержащих более 41 пг/дл гемоглобина) эритроцитов (Норма – до 4%). %Micro – процент микроцитов (эритроцитов с объемом менее 60 фл). %Macro – процент макроцитов (эритроцитов с объемом более 120 фл).
• Оценка эритропоэза. Ретикулоцитарные параметры: RET% - относительное количество ретикулоцитов. RET# - абсолютное количество ретикулоцитов. MCVr – средний объем ретикулоцитов (фл) норма (101,1 – 128,8 фл). Фракции ретикулоцитов в зависимости от степени зрелости: L Retic%, # (87-99% зрелых RET), M Retic % # (2-12%), H Retic % # (1-2%); IRF – immature Reticulocyte Fraction – фракция незрелых ретикулоцитов – определяется как MFR+HFR – в норме составляет 2-14%. CHr – содержание гемоглобина в ретикулоцитах.

• Обмен железа в организме. Распределение железа в организме. Железо, входящее в состав 60-65% эритрокариоцитов костного мозга и эритроцитов периферической крови. Тканевое железо (ферменты 5-7% содержащие железо). Миоглобин. Железо запасов (связанное с 15-20% ферритином, гемосидерином). Транспортное железо (связанное с 0,1-0,2% трансферрином).
• Всасывание железа в кишечники. Этапы. Превращение Fe 3+ в Fe 2+ (В 12-перстной кишке Fe 3+ превращение в Fe 2+ c помощью витамин С-зависимой ферриредуктазы (дуоденальный цитохром B) щеточной каймы энтероцита.). Всасывание железа апикальной мембраной энтероцита и внутриклеточный транспорт (Свободное железо (Fe 2+)) транспортируется через щеточную кайму апикальной мембраны энтероцита с помощью двухвалентного транспортера металла – ДМТ-1 (divalent metal transporter-1). Перенос железа через базолатеральную мембрану с помощью транспортера железа ферропортина (IREG 1).
• Транспорт железа. Трансферрин. Транспортный белок (U-1-глобулин), гликопротеин, 2 центра связывания, 88 кДа. Переносит Fe из ЖКТ к эритроцитам и тканевые депо (печень и др.). Насыщение трансферрина железом: 30-75%. Поступает в клетку путем эндоцитоза: захват клеткой комплекса Fe-трансферрин. Регуляция. Чем ниже содержание Fe в клетке, тем выше экспрессия рецепторов трансферрина. При высокой скорости происходит угнетение синтеза молекул ферритина.
• Депонирование железа: ферритин и гемосидерин. Ферритин (500 кДа; содержит – 15-20% от общего Fe). Внутриклеточный протеин – показатель величины запасов железа: кратковременное и длительное депонирование Fe 2+ в тканях. Показатель степени острофазового ответа и деструктивных процессов: повышение продукции ферритина (инфекция, иммунные комплексы, опухоли). Основные источники сывороточного ферритина: моноциты крови, купферовские клетки печени, макрофаги селезенки.
• Регуляция баланса железа. Гепсидин секретируется гепатоцитами и Купферовыми клетками печени при перегрузке железом и при воспалении. Гепсидин вызывает погружение ферропортина в цитоплазму клетки, блокируя единственный путь транспорта железа из клетки. Механизм действия гепсидина: ингибирует всасывание железа в кишечнике, блокирует транспорт железе через плаценту, блокирует выход железа из макрофагов.
• Этиология железодефицитной анемии. Кровопотери: менструальные кровопотери, беременность, роды, лактация. Кровопотери из желудочно-кишечного тракта: язвенные поражения, опухоли, полипы, дивертикулез, геморрой, глистные инвазии (анкилостомидоз). Кровопотери в замкнутые полости с нарушением реутилизации железа: эндометриоз, легочный сидероз, гломические опухоли. Алиментарный фактор (растительно-молочная диета). У детей недоношенность, многоплодная беременность, поздний прикорм, быстрый рост (повышенное потребление железа). Донорство. Нарушение всасывания (хронический энтерит, резекция тонкой кишки, дисбактериоз, лямблиоз). Заместительная терапия рЭПО (ХПН, анемия хронических заболеваний).
• Клиника ЖДА. Скрытый (латентный) дефицит железа. Сидеропенический синдром: резкое выпадение, сухость и ломкость волос, ранняя седина, уплощение ногтей, их ломкость, трещины, поперечные борозды, сухость кожи, гиперкератоз, болезненные незаживающие трещины в углах рта, на языке, на пальцах рук и ног, пятках, извращения вкусовых и обонятельных пристрастий, частые инфекции увеличение аденоидов, нарушения глотания, мышечная слабость, слабость сфинктеров (неудержание мочи при кашле, смехе), пожелтение кожи ладоней, подошв, носогубного треугольника, ушей. Лабораторные показатели Hb, RBC, MCV, MCH, MCHC, RDW, - норма, сывороточное железо – норма или снижено, трансферрин – норма. Ферритин – снижен. Растворимые рецепторы к трансферрину – повышены.
• Латентный дефицит железа Hb>120-130 г/л. RBC, MCV, MCH, MCHC, RDW, %RET – норма. MRV CHr – снижены. % MICRO, %HYPO – реже. MCV, MCH – незначительно снижены RDW – повышен.
• Собственная железодефицитная анемия. Анемический синдром – слабость, головокружение, сердцебиение, одышка, обмороки. Сидеропенические синдромы прогрессируют. Лабораторные показатели клеточность К/М – N или , Л/Э - ↓, преобладают базофильные и полихроматофильные нбл, ↓ оксифильные нбл, мелкие полихроматофильные нбл.
• Картина периферической крови при ЖДА: количество эритроцитов обычно в пределах нормы, гемоглобин снижен, ↓MCH (менее 27пг), ↓МСРС (менее 310г/л), ↓МСМ (менее 78 фл), RDW может оставаться нормальным или незначительно повышенным, эритроцитарная гистограмма имеет обычную форму и смещается влево (в регенераторной стадии), ретикулоциты в пределах нормы, либо несколько повышены при наличии кровотечения, лейкоциты и тромбоциты – в пределах нормы. При хронических кровотечениях может наблюдаться небольшой тромбоцитоз либо тромбоцитопения, СОЭ – чаще норма.
• Железодефицитная анемия Hb<120-130 г/л. RBC в норме – пролиферативная активность КМ сохранена. RBC снижено – пролиферативная активность КМ снижена. MCV < 80 fl, MCH < 27 пг, МСРС < 30%, MRV < 110 fl, IRF > 14 %, RDW > 14,5%.
• Картина периферической крови при ЖДА (регенераторная фаза).
• Микроцитарные гипохромные анемии. Патогенез – обусловлены нарушением синтеза гемоглобина в эритрокариоцитах. Причины – дефицит железа в организме (железодефицитная анемия), нарушение синтеза порфиринов, нарушение образования глобиновых цепей (талассемии).
• Гематологический анализатор ADVIA 2120.
• Гетерозиготная β-талассемия.
• Пароксизмальная ночная гемоглобинурия. Средняя продолжительность жизни 10 -15 лет. 25% > 25 лет, 10% - спонтанные ремиссии. Исход: тромбозы, аплазия, МДС, 5-6% трансформация в острый лейкоз (не чаще, чем АА). Гипохромная анемия (90%), панцитопения – (32%). Повышение уровня ЛДГ, билирубина, свободного гемоглобина. Снижение гаптоглобина. Гемоглобинурия, гемосидеринурия.
• Патофизиологические факторы, участвующие в развитии АХЗ (анемии хронических заболеваний): влияние провоспалительных цитокинов, воздействие гепсидина, низкая продукция эритропоэтина, ингибиция эритропоэза, укорочение продолжительности жизни эритроцитов. Инфекционно-воспалительные процессы (острый и хронический пиелонефрит, бактериальный эндокардит, туберкулез, нагноительные заболевания легких, вирусный гепатит). Неинфекционные-воспалительные заболевания (ревматоидный артрит, болезнь Крона, саркоидоз). Первичные и метастатические опухоли.
• Анемия хронических заболеваний Hb↓, RBC↓(N), MCV-N, MCH-N, MCHC-N, RDW-N. Изменения лейкоцитарной формулы, характерные для данного заболевания. Нормальное или сниженное содержание железа в сыворотке, ферритин в норме или повышен, трансферрин снижен (функциональный дефицит железа). Повышен СРБ, прокальцитонин, гепсидин. Растворимые рецепторы к трансферрину в норме (sTfR).
• Анемии хронических заболеваний (АХЗ). Периферическая кровь . Анемия чаще носит нормохромный нормоцитарный, реже умеренно гипохромный характер. Количество ретикулоцитов нормальное или уменьшено. Костный мозг характеризуется : нормальным или сниженным количеством эритрокариоцитов, нормальным или повышенным содержанием сидеробластов.
• Картина периферической крови и показатели обмена железа на фоне перитонита.
• Перегрузка железом. Патогенетические механизмы перегрузки железом паренхиматозных клеток: А) свободные ионы железа обладают прямым токсическим действием на ферменты окислительно-восстановительных систем клеток; Б) увеличенное отложение железа в форме ферритина и гемосидерина приводит к перегрузке и повреждению лизосом, лизосомальные ферменты, освобождающиеся при этом вызывают повреждения органелл и клеточных структур; В) электронный перенос на свободных ионах железа (Fe+3/Fe+2) приводит к образованию свободных радикалов, которые индуцируют перекисное окисление липидов с повреждением лизосомальных мембран. Кроме того, свободные ионы железа прямо стимулируют синтез коллагена и таким образом вызывают фиброз поврежденных органов. Причины перегрузки железом . Первичный идиопатический гемохроматоз, вторичный приобретенный гемохроматоз. Неэффективный эритропоэз – большая талассемия, сидеробластная анемия, апластическая анемия. Острое отравление железом (у детей). Клинические проявления зависят от: выраженности анемии, клинических признаков избыточного отложения железа в организме. Содержание ретикулоцитов нормальное или несколько сниженное. Эритроциты гипохромны, отмечается анизоцитоз, пойкилоцитоз, единичные мишеневидные эритроциты. В костном мозге – резкое раздражение красного ростка, увеличены базофильные полихроматофильные и снижены оксифильные нормобласты, много сидеробластов.
• Гемохроматоз.
• Диагностика сфероцитоза методом проточной цитометрии.
• Гемолитико-уремический синдром (ГУС). ГУС является наиболее распространенным вариантом тромботической микроангипатии с характерной клинической триадой: неиммунной гемолитической анимией, сочетающейся с фрагментацией эритроцитов, тромбоцитопенией, ОПН. ГУС считается заболеванием преимущественно детей грудного и младшего возраста, однако заболеть им могут и дети старшего возраста и взрослые. Типичной формой, встречающейся в основном у детей, является ГУС, ассоциированный с шига-подобным токсином, или ГУС, ассоциированный с диареей – (ГУС-(D+). ГУС-(D-) не связанный с диареей (спорадический или атипичный) ГУС более часто наблюдается у детей старшего возраста и взрослых. Заболевание, предшествующее его развитию не сопровождается диарейным продромом, и как правило, проявляется в виде инфекции респираторного тракта более чем у 40% больных, клинически часто сочетается с тяжелой артериальной гипертензией, кардиомиопатией и судорогами, характеризуется рецидивирующим течением и в большинстве случаев конечным результатом заболевания являются резидуальные нарушения функции почек с исходом в терминальную ХПН.
• Биохимические процессы, идущие с участием витамина B12.
• Лабораторная диагностика мегалобластной анемии.

ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНЫЕ АНЕМИИ

Железодефицитная анемия - гипохромная микроцитарная анемия, развивающаяся вследствие снижения количества железа в организме. Дефицит железа приводит к нарушению синтеза гемоглобина и уменьшению его содержания в эритроцитах.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Железодефицитная анемия - повсеместно распространённое заболевание, наиболее часто наблюдаемое у женщин репродуктивного возраста.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Дефицит железа может быть обусловлен следующими факторами.

Уменьшением поступления железа в организм на фоне длительного соблюдения несбалансированных диет, при вегетарианстве.

Нарушением всасывания железа в ЖКТ при ахлоргидрии, заболеваниях тонкой кишки или её резекции.

Потерями железа при обильных менструациях, кровотечениях из ЖКТ (например, на фоне приёма НПВП, язвенном колите, геморрое), геморрагических синдромах, глистной инвазии, изолированном лёгочном гемосидерозе, телеангиэктазиях, гемоглобинурии и пр.

Кроме того, дефицит железа часто сопровождает некоторые физиологические (беременность, лактация, период активного роста) и патологические (ХПН) состояния.

Патогенез железодефицитной анемии определяют три основных звена: нарушение синтеза гемоглобина в результате уменьшения запасов железа, генерализованные нарушения пролиферации клеток и укорочение продолжительности жизни эритроцитов (последнее наблюдают преимущественно при тяжёлом дефиците железа).

Железо входит в состав миоглобина, цитохромов, каталаз, пероксидаз, поэтому его дефицит, помимо гематологических проявлений, сопровождается возникновением целого ряда нарушений, связанных с патологией клеточных мембран и развитием трофических нарушений.

Железодефицитная анемия в большинстве случаев развивается постепенно, после длительного периода латентного дефицита железа, поэтому больные обычно адаптируются к низкому уровню гемоглобина и симптоматика появляется только при достаточно выраженной анемии (концентрация гемоглобина - 80-100 г/л).

Вне зависимости от причин дефицита железа, его клинические проявления стереотипны. Основные жалобы больных железодефицитной анемией - повышенная утомляемость, раздражительность, трудности в концентрации внимания, головокружение, головная боль, ощущение сердцебиения. При снижении концентрации гемоглобина до 70-80 г/л развиваются выраженные метаболические нарушения - боли в мышцах, вызванные накоплением лактата в тканях при физической нагрузке, парестезии, вазомоторные расстройства, снижение температуры тела.

Дефицит железа сопровождается нарушением структуры и функций эпителиальных тканей, что проявляется уплощением, исчерченностью и ломкостью ногтей, сухостью, ломкостью и усиленным выпадением волос, болезненностью языка и атрофией его сосочков, возникновением ангулярного стоматита, дисфагии, ахлоргидрии и гастрита.

Для железодефицитной анемии характерны извращение вкуса (желание есть мел, землю, испорченные мясные продукты, лёд) и пристрастие к резким, иногда неприятным запахам (бензина, гуталина и пр.).

Даже при латентном дефиците железа отмечают склонность к частым инфекциям, что связано с уменьшением количества Т-лимфоцитов и нарушением синтеза ИЛ-1 и ИЛ-2.

В анализах крови выявляют снижение концентрации гемоглобина, уменьшение содержания гемоглобина в эритроцитах, гипохромию, микроцитоз и анизоцитоз эритроцитов, снижение гематокрита. Содержание лейкоцитов обычно в норме, СОЭ повышена, возможен незначительный ретикулоцитоз. Основные диагностические критерии железодефицитной анемии - снижение концентрации железа в сыворотке крови, повышение общей и латентной железосвязывающей способности сыворотки крови, уменьшение степени насыщения трансферрина железом.

В красном костном мозге выявляют умеренную гиперплазию эритроидного ростка, не связанную с тяжестью клинических симптомов, обнаруживают эритрокариоциты с фрагментированным ядром и многоядерные клетки красного ряда.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Основные критерии дифференциальной диагностики железодефицитных состояний приведены в табл. 54-1.

Таблица 54-1. Дифференциальная диагностика железодефицитных состояний

Показатели		Хронические заболевания	Талассемия		Сидеробласт ная анемия
			большая	малая
Гемоглобин, г/л
Средний эритро цитарный объём, фл
Анизоцитоз, пойкилоцитоз
Базофильная зернистость
Мишене видные эритроциты
Изменение формы эритроцитов

ЛЕЧЕНИЕ

Попытки скомпенсировать дефицит железа диетой несостоятельны. Для успешной терапии железодефицитной анемии необходимо назначение ЛС с высоким содержанием железа и хорошей всасываемостью. Терапия железодефицитной анемии должна быть длительной, поскольку восстановление запасов железа в депо происходит не ранее чем через 3 мес от начала лечения (хотя концентрация гемоглобина может нормализоваться к 8-й неделе).

Обычно применяют пероральные препараты сульфата железа (в таблетках или в виде сиропа). При индивидуальной непереносимости сульфата железа применяют препараты железа глюконата и фумарата. Дозировка для взрослых составляет приблизительно 200 мг железа, для детей - 1,5-2 мг/кг. В среднем в течение первых 20 дней терапии усваивается 605 мг железа (13,5% от принятого количества). Дополнительное назначение аскорбиновой кислоты (по 200 мг на каждые 30 мг железа) повышает абсорбцию на 30%, а янтарной кислоты (185 мг на 37 мг железа) - с 13,5 до 21%.

Основные побочные эффекты пероральных препаратов железа - тошнота, боли в животе, запоры. При выраженных побочных эффектах назначают препарат, содержащий другую соль железа, либо уменьшают дозу в 2 раза. Отсутствие эффекта от терапии пероральными препаратами железа может быть связано с наличием сопутствующей патологии или сохранением причины дефицита железа, неправильным подбором дозы, мальабсорбцией железа.

Парентеральное введение препаратов железа более эффективно, однако чаще сопровождается выраженными побочными эффектами. Назначение парентеральных препаратов показано в следующих случаях.

Отсутствие эффекта от адекватной терапии пероральными препаратами железа или наличие противопоказаний к их применению (например, они могут ухудшить течение язвенного колита).

Невозможность соблюдения пациентом режима приёма и дозирования препарата.

Невозможность корригировать потери железа с помощью пероральных препаратов (потери железа превышают возможный эффект терапии, например, при врождённых телеангиэктазиях).

Нарушение всасывания железа в кишечнике.

Невозможность определения обмена железа (у пациентов на гемодиализе).

Для парентерального введения используют комплекс железа с декстранами. Непосредственно во время введения возможны развитие анафилактических реакций, снижение АД, тошнота, головная боль, появление уртикарной сыпи. Отсроченные реакции проявляются артралгиями, миалгиями, лимфаденопатией, лихорадкой. Парентеральное введение железа значительно повышает риск развития гемосидероза. Трансфузии эритроцитарной массы проводят только при выраженной анемии, угрожающей жизни пациента.

АНЕМИИ, СВЯЗАННЫЕ С НАРУШЕНИЕМ СИНТЕЗА ДНК (МЕГАЛОБЛАСТНЫЕ АНЕМИИ)

Мегалобластные анемии - группа заболеваний, характеризующихся появлением в красном костном мозге мегалобластов - клеток красного ряда больших размеров с изменённой структурой ядра, которые прослеживаются на всех стадиях дифференцировки эритроидных предшественников. Появление мегалобластов связано с нарушением синтеза ДНК и замедлением созревания клеток. Образование РНК не нарушается, поэтому за увеличившийся промежуток между делениями клеток происходит избыточный синтез и накопление гемоглобина и увеличение размеров цитоплазмы.

Нарушение синтеза ДНК с формированием характерной мегалобластной картины в красном костном мозге чаще всего связаны с дефицитом витамина B 12 или фолиевой кислоты.

ВИТАМИН B12-ДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ

Витамин B 12 -дефицитная анемия - группа заболеваний, связанных с дефицитом цианокобаламина или нарушением его метаболизма. Витамин B 12 -дефицитную анемию в основном наблюдают в пожилом возрасте, несколько чаще у женщин.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Идиопатическая форма B 12 -дефицитной анемии (пернициозная анемия) развивается в результате недостаточного поступления в организм цианокобаламина вследствие нарушения выработки внутреннего фактора (Касла) - гликопротеина, синтезируемого париетальными клетками слизистой оболочки желудка. Пернициозная анемия - аутоиммунное заболевание, при котором происходит образование АТ к париетальным клеткам желудка или к внутреннему фактору, в большинстве случаев сочетается с фундальным гастритом и ахлоргидрией. Появление АТ к париетальным клеткам или фактору Касла также возможно при других аутоиммунных заболеваниях - сахарном диабете, тиреоидите Хашимото, болезни Аддисона, микседеме и др. После тотальной гастрэктомии витамин B 12 -дефицитная анемия развивается через 5-8 и более лет после операции (до этого гемопоэз происходит за счёт витамина B 12 , депонированного в печени).

Нарушение синтеза внутреннего фактора возможно при алкоголизме, вследствие токсического поражения слизистой оболочки желудка.

Дефицит витамина B 12 может быть связан с нарушением его всасывания при заболеваниях тонкой кишки (тяжёлый хронический энтерит, терминальный илеит, дивертикулёз тонкой кишки), а также с инвазией широким лентецом и избыточным ростом кишечной микрофлоры при синдроме "слепой кишки" (слепая петля тонкой кишки после операции), поглощающими большое количество цианокобаламина.

Кроме того, существуют редкие наследственные формы пернициозной анемии: пернициозная анемия у подростков с полигландулярным аутоиммунным синдромом (*240300, 21q22.3, ρ), пернициозная анемия ювенильная с относительной недостаточностью всасывания витамина B 12 и протеинурией (*261100, синдром Иммурслунд-Грасбека, 10p12.1, MGA1 , ρ), врождённая пернициозная анемия (*261000, хромосома 11, мутация гена GIF , ρ).

Коферментные формы витамина B 12 (метилкобаламин и дезоксиаденозинкобаламин) участвуют в переносе метильных групп (трансметилирование) и водорода, в частности при биосинтезе метионина из гомоцистеина. Нарушение этого процесса при дефиците витамина B 12 приводит к недостаточному образованию активных метаболитов фолиевой кислоты, что проявляется мегалобластным кроветворением (см. ниже раздел "Фолиеводефицитная анемия"). Из-за недостаточного синтеза метионина также нарушается образование компонентов миелина, что обусловливает демиелинизацию, приводящую к неврологическим расстройствам.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Клинически дефицит витамина B 12 характеризуется поражением крове творной ткани, пищеварительной и нервной систем. В связи с медленным развитием анемии больные обычно поздно обращаются к врачу, и между возникновением симптомов заболевания (слабость, повышенная утомляемость, сердцебиение при физической нагрузке) и постановкой диагноза в среднем проходит не менее 15 мес.

При тяжёлой анемии кожные покровы приобретают лимонно-жёлтый оттенок, на них появляются участки гипер- и гипопигментации, напоминающие витилиго. Иктеричность склер возникает редко.

У 50% больных с дефицитом витамина B 12 в дебюте заболевания наблюдают болезненность языка, появление на нём участков воспаления и атрофии сосочков. 65% пациентов жалуются на снижение аппетита, иногда - на чувство дискомфорта в эпигастральной области. Желудочная секреция, как правило, снижена, возможна стойкая ахлоргидрия. В некоторых случаях отмечают незначительное увеличение селезёнки и печени.

Тяжесть неврологической симптоматики при пернициозной анемии не коррелирует с выраженностью гематологических нарушений. Наиболее типичное неврологическое проявление дефицита витамина B 12 - фуникулярный миелоз (дегенерация задних и боковых столбов спинного мозга), характеризующийся расстройством глубокой чувствительности, заднестолбовой атаксией и спастическими парезами конечностей. Также возможны полиневропатия, деменция и психические расстройства (бред, галлюцинации и пр.).

В анализах крови выявляют умеренную, как правило, гиперхромную анемию, наличие мелких фрагментов эритроцитов (шизоцитов) наряду с очень крупными (более 12 мкм в диаметре) мегалоцитами, выраженный пойкилоцитоз, лейкопению, гиперсегментацию ядер нейтрофилов, тромбоцитопению. В сыворотке крови повышена концентрация непрямого билирубина (за счёт разрушения мегалобластов в красном костном мозге), в отличие от гемолитических анемий одновременно определяют значительное увеличение активности ЛДГ. При подозрении на дефицит витамина B 12 обязательно нужно провести определение его концентрации в сыворотке крови (в норме 160-950 пг/мл).

В красном костном мозге выявляют большое количество мегалобластов, однако если пациент за несколько дней до исследования принимал даже минимальное количество цианокобаламина (например, в составе поливитаминных препаратов), мегалобластоз красного костного мозга может быть выражен слабо либо вообще отсутствует.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Витамин B 12 -дефицитные анемии, вне зависимости от их этиологии, имеют схожие клинические и морфологические проявления, поэтому во всех случаях необходимо всестороннее обследование пациента для выявления причины дефицита цианокобаламина (инвазия широким лентецом, хронический энтерит и т.п.). Следует помнить, что у больных с пернициозной анемией повышен риск развития рака желудка.

Клетки красного ряда, очень напоминающие мегалобласты, могут появляться при остром эритробластном лейкозе, причём, как и при витамин B 12 -дефицитной анемии, также возможны лёгкая желтушность кожных покровов, лейко- и тромбоцитопения. Однако при остром эритробластном лейкозе отсутствуют выраженный анизо- и пойкилоцитоз, в красном костном мозге наряду с мегалобластоподобными клетками в большом количестве обнаруживают бластные клетки, кроме того, лечение витамином B 12 не оказывает влияния ни на картину крови, ни на состояние боль ного.

ЛЕЧЕНИЕ

Для лечения применяют цианокобаламин по 200-500 мкг 1 раз в день подкожно в течение 4-6 нед. Через 8-10 дней после начала лечения происходит резкое увеличение количества ретикулоцитов в крови (ретикулоцитарный криз), повышается концентрация гемоглобина, в крови исчезает выраженный анизоцитоз, а в красном костном мозге - мегалобластоз. После нормализации состава крови (обычно через 1,5-2 мес) цианокобаламин вводят 1 раз в неделю в течение 2-3 мес, затем в течение полугода 2 раза в месяц (в тех же дозах, что и в начале курса). В дальнейшем с профилактической целью проводят 1-2 курса лечения в год (по 5-6 инъекций на курс).

ФОЛИЕВОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ

Фолиеводефицитная анемия - мегалобластная анемия, развивающаяся вследствие дефицита фолиевой кислоты или нарушения её утилизации в процессе эритропоэза.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Фолиеводефицитную анемию наблюдают преимущественно у беременных, страдающих гемолитической анемией, недоношенных детей, при заболеваниях тонкой кишки, алкоголизме, а также при длительном приёме противосудорожных препаратов (фенобарбитала, фенитоина).

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Дефицит фолиевой кислоты может быть связан с её недостаточным поступлением [несбалансированная диета с малым количеством свежих овощей и фруктов, вскармливание грудных детей козьим молоком (содержит малое количество фолиевой кислоты - 6 нг/г, в коровьем и женском молоке - 50 нг/г)]; нарушением всасывания при синдроме мальабсорбции любой этиологии (после резекции тонкой кишки, при тропической спру, целиакии и пр.); повышенной утилизацией [при гемолизе, гемо бластозах и других онкологических заболеваниях (в последнем случае причиной также может быть метотрексат - антагонист фолиевой кислоты, входящий в состав многих схем химиотерапии)].

Мегалобластную анемию, связанную с дефицитом фолиевой кислоты, выявляют у 20-40% лиц, страдающих алкоголизмом. Цирроз печени практически всегда сопровождается дефицитом фолиевой кислоты, хотя корреляция между тяжестью поражения печени и выраженностью анемии отсутствует. Механизм развития фолиеводефицитной анемии в этих случаях связан с нарушением накопления фолиевой кислоты в печени.

Активные метаболиты фолиевой кислоты осуществляют перенос одноуглеродных групп (формильной, метильной, оксиметильной и метиленовой), в том числе при биосинтезе пуринов и пиримидинов. Поэтому дефицит фолиевой кислоты сопровождается нарушением синтеза ДНК, что замедляет процесс нормального созревания гемопоэтических клеток и расстраивает синхронность созревания и гемоглобинизации эритроцитов, приводя к мегалобластному кроветворению.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Клиническая картина, изменения в анализах крови и красном костном мозге аналогичны таковым при дефиците витамина B 12 . От последнего фолиеводефицитная анемия отличается отсутствием неврологических проявлений и глоссита. Подтвердить диагноз фолиеводефицитной анемии можно по снижению концентрации фолиевой кислоты в эритроцитах и сыворотке крови (однако на практике эти исследования малодоступны).

ЛЕЧЕНИЕ

Обнаружение мегалобластной анемии при состояниях, которые могут сопровождаться дефицитом фолиевой кислоты, считают достаточным основанием для её назначения по 5-15 мг/сут внутрь (указанная дозировка обеспечивает лечебный эффект даже после резекции тонкой кишки, при энтеритах и т.п.). Ретикулоцитарный криз через 1,5-2 нед после начала лечения свидетельствует об эффективности терапии.

ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Гемолитические анемии связаны с усиленным разрушением эритроцитов. При любых гемолитических анемиях в крови повышается концентрация продуктов распада эритроцитов - билирубина или свободного гемоглобина. Другой важный признак - значительное увеличение в крови количества ретикулоцитов за счёт повышения продукции клеток красной крови. В красном костном мозге при гемолитических анемиях значительно увеличивается количество клеток красного ряда.

АУТОИММУННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Аутоиммунные гемолитические анемии - группа заболеваний, характеризующаяся усиленным разрушением эритроцитов под воздействием аутоантител.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Аутоиммунные гемолитические анемии - наиболее частая причина гемолиза. Заболеваемость составляет 1 случай на 75 000 населения.

КЛАССИФИКАЦИЯ, ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

В основу классификации аутоиммунных гемолитических анемий положены особенности АТ, вызывающих гемолиз. Чаще всего АТ классифицируют по диапазону температур, при которых возможно возникновение гемолиза. Тепловые АТ разрушают эритроциты при температуре не менее 37 °С, в основном они представлены IgG, реже - IgM и IgA. Холодовые АТ разрушают эритроциты при температуре менее 37 °C (их действие достигает максимума при 0 °C); они представлены преимущественно IgМ, и значительно реже - IgG. При аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми АТ разрушение эритроцитов происходит в селезёнке, а при аутоиммунной гемолитической анемии с холодовыми АТ гемолиз преимущественно внутрисосудистый, опосредованный системой комплемента. Также существуют двухфазные гемолизины (фиксация АТ на эритроцитах происходит при низкой температуре, а гемолиз при последующем повышении температуры тела до 37 °C), обусловливающие развитие пароксизмальной холодовой гемоглобинурии.

Тепловые антиэритроцитарные АТ могут образовываться при многих заболеваниях - вирусных инфекциях (гепатиты, инфекция цитомегаловирусом, инфекционный мононуклеоз, краснуха), хроническом лимфолейкозе, лимфомах, злокачественных опухолях, аутоиммунных болезнях (например, СКВ), иммунодефицитных состояниях, а также при приёме некоторых ЛС - метилдопы, пенициллинов, сульфаниламидов. Риск развития аутоиммунных гемолитических анемий повышен у лиц с HLA-B7 (при приёме метилдопы гемолиз развивается у 60% носителей этого фенотипа, а в остальной популяции - не более чем у 20%).

Развитие аутоиммунной гемолитической анемии с холодовыми АТ возможно при микоплазменной инфекции, инфекционном мононуклеозе, инфекции цитомегаловирусом, паротите, сифилисе, малярии, инфекционном эндокардите и иммунокомплексной патологии.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия - относительно редкое заболевание, на неё приходится 1,6-5,1% случаев гемолиза у взрослых (у детей до 5 лет - до 40%). Большинство случаев пароксизмальной холодовой гемоглобинурии описаны при третичном и врождённом сифилисе, однако в редких случаях она может развиться при кори, паротите, инфекционном мононуклеозе.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Течение аутоиммунного гемолиза, связанного с наличием тепловых АТ, очень вариабельно - от незначительного, выявляемого только по уменьшению продолжительности жизни эритроцитов, до фульминантного, угрожающего жизни пациента. Основные симптомы аутоиммунных гемолитических анемий - слабость, головокружение, лихорадка, желтуха, бледность кожных покровов, снижение массы тела, одышка. Потемнение мочи наблюдают у 30% больных. Спленомегалию выявляют практически у всех пациентов, увеличение размеров печени - у 45%, лимфаденопатию - у 34%, повышение концентрации билирубина в сыворотке крови - у 21%, отёки - у 6%. Возможен цианоз губ, крыльев носа, ушей, связанный с внутрисосудистой агглютинацией эритроцитов и нарушением микроциркуляции.

Идиопатическая аутоиммунная гемолитическая анемия с холодовыми АТ обычно возникает в возрасте 70-80 лет. Основные клинические признаки этого заболевания - внутрисосудистый гемолиз и цианоз пальцев рук, носа, ушей при воздействии низких температур (по типу синдрома Рейно), иногда с развитием необратимого поражения тканей и некрозов. Концентрация гемоглобина редко бывает ниже 70 г/л.

Наиболее типичный симптом пароксизмальной холодовой гемоглобинурии - появление через несколько часов после локального или общего переохлаждения на фоне озноба и лихорадки тёмно-коричневой или чёрной мочи; тянущих болей в спине, ногах, животе, сопровождающихся рвотой, диареей. Концентрация гемоглобина снижается до 50 г/л.

Лабораторные исследования

◊ При аутоиммунной гемолитической анемии, обусловленной тепловыми АТ, в анализах крови определяют значительное увеличение содержания ретикулоцитов (до 1,0 10 12 /л). Концентрация билирубина повышается до 45 ммоль/л в основном за счёт непрямой фракции, в моче увеличивается содержание уробилина, в кале - стеркобилина.

У 65% пациентов положительна прямая проба Кумбса, выявляющая АТ, фиксированные на поверхности эритроцитов. Более достоверны результаты агрегат-гемагглютинационной пробы (используют тест-эритроциты, к которым ковалентно присоединены белки иммунной сыворотки). С её помощью можно обнаружить незначительные количества фиксированных на эритроцитах Ig.

ЛЕЧЕНИЕ

При аутоиммунной гемолитической анемии с тепловыми АТ препараты выбора - ГК. Преднизолон назначают в начальной дозе 40 мг(м 2 ·сут) до достижения концентрации гемоглобина 100 г/л, с последующим уменьшением дозы до 20 мг в течение 4-6 нед и медленной отменой в течение 3-4 мес. Введение препаратов IgG в больших дозах (до 1000 мг/кг) в течение 5 дней приводит к прекращению гемолиза у 50-90% больных.

Спленэктомию проводят только при неэффективности терапии ГК (у 15-20% пациентов), при возникновении тяжёлых осложнений терапии ГК и после получения доказательств усиленной секвестрации эритроцитов в селезёнке (сцинтиграфия с 51 Cr).

Цитостатики назначают при непереносимости больших доз преднизолона и невозможности проведения спленэктомии. Чаще всего применяют азатиоприн или циклофосфамид в сочетании с преднизолоном.

При аутоиммунной гемолитической анемии с холодовыми АТ основное значение имеет соблюдение соответствующего образа жизни (исключение переохлаждений) и улучшение реологических свойств крови для предотвращения развития периферических некрозов. Эффективность спленэктомии и ГК сомнительна. Патогенетически наиболее оправдано применение циклофосфамида (для подавления синтеза АТ). Плазмаферез применяют в сочетании с химиотерапией.

Пароксизмальная холодовая гемоглобинурия самостоятельно проходит в течение нескольких дней. Необходима адекватная терапия заболевания, ставшего причиной гемолиза (например, сифилиса).

ПАРОКСИЗМАЛЬНАЯ НОЧНАЯ ГЕМОГЛОБИНУРИЯ

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия (синдром Маркиафавы-Микели) - заболевание, характеризующееся преходящими эпизодами внутрисосудистого гемолиза, возникающего преимущественно в ночное время. В ряде случаев заболевание протекает в виде вялотекущего гемолиза, сопровождающегося панцитопенией, дефицитом железа, эпизодами тромботических осложнений.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Пароксизмальная ночная гемоглобинурия - редкая форма приобретённых гемолитических анемий: заболеваемость не превышает 1 случая на 500 000 населения.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Гемолиз при пароксизмальной ночной гемоглобинурии обусловлен появлением клона эритроцитов с выраженными дефектами белковых и липидных компонентов клеточной мембраны. Нарушение структуры мембраны обусловливает повышенную чувствительность эритроцитов к комплемент-ассоциированному лизису. Гемолиз происходит при изменении pH крови и при активации системы комплемента.

Среди лейкоцитов (за исключением Т-лимфоцитов) также обнаруживают патологические популяции с повышенной чувствительностью к лизису, нарушенной способностью к миграции, уменьшением фагоцитарной активности.

Усиление тромботической активности при пароксизмальной ночной гемоглобинурии связано как с внутрисосудистым разрушением эритроцитов и стимуляцией ДВС, так и с изменениями мембраны тромбоцитов (на тромбоцитах патологического клона фиксируется C3 компонент комплемента, стимулирующий выброс активаторов свёртывания крови).

Патологический клон при пароксизмальной ночной гемоглобинурии присутствует и на уровне кроветворных предшественников: с помощью цитогенетических методов в красном костном мозге обнаруживают два или три патологических клона, не несущих хромосомных аберраций, специфических для какой-либо нозологии. С другой стороны, существует этиологическая связь пароксизмальной ночной гемоглобинурии с острым миелобластным лейкозом, апластической и сидеробластной анемией.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Наиболее частые симптомы - жалобы, связанные с анемией вслед ствие гемолиза и нарастающего дефицита железа (общая слабость, повышенная утомляемость и пр.), желтушность кожи и слизистых оболочек. Характерный симптом гемоглобинурии - изменение цвета мочи - наблюдают только у 25% пациентов, причём во многих случаях он не связан с эпизодом гемолиза. Усиление гемолиза провоцируют инфекции, переохлаждение, гемотрансфузии, вакцинации, оперативные вмешательства. Гемолиз клинически манифестирует болями за грудиной, в животе, в поясничной области; сонливостью; головной болью; лихорадкой.

У некоторых больных манифестация заболевания происходит по типу аплазии кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия, геморрагический синдром, присоединение тяжёлых инфекционных осложнений). При гистологическом исследовании красного костного мозга обнаруживают преобладание жирового компонента над активным кроветворным. Панцитопению в таких случаях рассматривают как признак прогрессирования пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

Наиболее тяжёлым из тромботических осложнений, характерных для пароксизмальной ночной гемоглобинурии, является тромбоз печёночных вен (синдром Бадда-Киари), сопровождающийся резким увеличением размеров печени, нарастающим асцитом, расширением вен пищевода. Поражение почек с развитием ОПН наиболее вероятно в момент гемолитического криза, однако постоянная гемосидеринурия может сопровождаться развитием канальцевого нефрита с гематурией, протеинурией, снижением клиренса креатинина.

В анализах крови выявляют анемию (концентрация гемоглобина снижается до 60 г/л), возможны гипохромия и микроцитоз, лейкопения с относительным лимфоцитозом. Тромбоцитопению не считают обязательным признаком пароксизмальной ночной гемоглобинурии.

В моче выявляют уробилиноген, при интенсивном гемолизе - гемоглобин, повышенное содержание железа. Как следствие канальцевого нефрита возможны гипостенурия, гематурия, снижение клиренса креатинина.

Специфичны для пароксизмальной ночной гемоглобинурии пробы Хема (кислотный тест) и Хартманна (сахарозный тест), основанные на выявлении характерной для эритроцитов патологического клона чувствительности к комплементу.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Пароксизмальную ночную гемоглобинурию необходимо исключать во всех случаях внутрисосудистого гемолиза, особенно сопровождающихся гемоглобинурией; при сочетании панцитопении с гемолизом; при наличии множественных тромбозов, особенно локализующихся в брюшной полости. Наибольшую трудность представляет дифференциальная диагностика пароксизмальной ночной гемоглобинурии с аутоиммунной гемолитической анемией, связанной с холодовыми АТ (табл. 54-2), и наследственной диз эритропоэтической анемией (в последнем случае основным диагностическим критерием являются положительные результаты сахарозного теста).

Таблица 54-2. Дифференциальная диагностика пароксизмальной ночной гемоглобинурии и аутоиммунная гемолитическая анемия

Признаки		АИГА*
Лихорадка
Увеличение размеров селезёнки и/или печени
Тромбозы
Повышение концентрации непрямого билирубина в сыворотке крови
Проба Кумбса
Повышение концентрации свободного гемоглобина в плазме крови
Гемосидеринурия
Проба Хема
Сахарозная проба

* ПНГ - пароксизмальная ночная гемоглобинурия, АИГА - аутоиммунная гемолитическая анемия.

ЛЕЧЕНИЕ

Наиболее эффективный метод лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии, учитывая наличие патологического клона, определяемого на уровне ранних кроветворных предшественников, - трансплантация аллогенного красного костного мозга.

ГК (преднизолон по 15-40 мг/сут) и андрогены показаны в случаях гипоплазии красного костного мозга. Подобная терапия приводит к уменьшению потребности в трансфузиях, однако часто сопровождается многочисленными осложнениями.

Трансфузии отмытых эритроцитов проводят для купирования анемии. После трансфузий возможно длительное улучшение состояния больных в связи с уменьшением продукции собственных патологических эритроцитов.

Для профилактики тромботических осложнений назначают непрямые антикоагулянты; при наличии доказанных тромбозов любой локализации необходимо введение гепарина натрия.

Эффективность спленэктомии и применения антиоксидантов (витамина Е) не доказана.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Причиной наследственных гемолитических анемий могут быть следующие нарушения.

Патологические изменения мембраны эритроцитов, определяющие изменение их формы и уменьшение устойчивости к механическим воздействиям.

Патология ферментных систем, обусловливающая повышение подверженности гемолизу под действием экзогенных факторов.

Изменения формы эритроцитов, связанные с изменениями структуры цепей глобина (серповидноклеточная анемия) или нарушением синтеза одной из них (талассемии).

МИКРОСФЕРОЦИТАРНАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ

Микросфероцитарная гемолитическая анемия (болезнь Минковского-Шоффара) - наследственное заболевание, характеризующееся гемолизом вследствие неполноценности структурного белка (спектрина) клеточной мембраны эритроцитов.

Эпидемиология

Микросфероцитарная гемолитическая анемия - одна из наиболее частых форм наследственных гемолитических анемий, распространённая во всём мире.

Этиология и патогенез

Наследственные дефекты спектринов [тип I - дефект гена -спектрина (*182870, 14q22-q23.2, ген SPTB , ℜ); тип II - дефект гена анкирина (*182900, 8p11.2, ген ANK1 , ℜ); тип III (IIIА) - дефект гена -спектрина (*270970, 1q21, ген SPTA1 , ρ)] обусловливают повышенную проницаемость мембраны для ионов натрия. Вследствие накопления избытка натрия и воды эритроциты приобретают сферическую форму и повреждаются при прохождении через синусы селезёнки. Повреждённые клетки захватываются макрофагами (внутриклеточный гемолиз); постоянный избыточный распад гемоглобина приводит к непрямой гипербилирубинемии и жел тухе.

Клиническая картина и диагностика

Внутриклеточный распад эритроцитов определяет клинические проявления болезни - желтуху, увеличение селезёнки, анемию, склонность к образованию камней в жёлчном пузыре, ретикулоцитоз. Хотя заболевание начинается с рождения, его клиническая манифестация возможна в любом возрасте. Персистирующий гемолиз сопровождается гиперплазией красного костного мозга, что приводит к нарушению формирования костей - развивается деформация челюстей с неправильным расположением зубов, высокое нёбо, выступающий лоб и т.п. Во всех случаях увеличена селезёнка. Вследствие выделения с жёлчью большого количества билирубина во многих случаях развивается желчнокаменная болезнь. Болезненность в области жёлчного пузыря и незначительное увеличение печени - частое явление при наследственном микросфероцитозе. При развитии механической желтухи (вследствие обтурации жёлчных протоков билирубиновыми камнями) свойственная гемолизу непрямая билирубинемия сменяется прямой.

В анализах крови выявляют микросфероцитоз, выраженный ретикулоцитоз (до десятков процентов), нормохромную анемию. Характерно снижение осмотической резистентности эритроцитов. Во время гемолитического криза возможен нейтрофильный лейкоцитоз. В редких случаях возникает так называемый апластический криз (связанный с инфицированием парвовирусом В19), при котором усиленный гемолиз в течение нескольких дней не сопровождается стимуляцией эритропоэза, из периферической крови исчезают ретикулоциты, быстро нарастает анемия, а концентрация билирубина уменьшается.

Дифференциальная диагностика

Сфероцитоз эритроцитов возможен при аутоиммунных гемолитических анемиях. Однако в последнем случае отсутствуют костные изменения и семейный анамнез заболевания. В сомнительных случаях необходимо выполнение прямой пробы Кумбса, которая положительна в большинстве случаев аутоиммунных гемолитических анемий и отрицательна при наследственном микросфероцитозе.

Лечение

Радикальный метод лечения - спленэктомия, показанная при выраженном гемолизе, анемии, желчнокаменной болезни. У детей спленэктомию желательно проводить после 7-8 лет, однако выраженная анемия и тяжёлые гемолитические кризы рассматривают как прямое показание к операции в любом возрасте. После операции у всех больных наступает клиническая ремиссия (хотя сфероцитоз эритроцитов и лабораторные признаки гемолиза сохраняются). При апластических кризах переливают эритроцитарную массу, в некоторых случаях назначают преднизолон в дозе 40-60 мг/сут.

ЭНЗИМОПАТИЧЕСКИЕ ГЕМОЛИТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Энзимопатические анемии - группа заболеваний, характеризующихся недостаточностью ферментов эритроцитов, приводящей к постоянному гемолизу или гемолитическими кризами. Наиболее распространённое заболевание этой группы - анемия при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Эпидемиология

Заболевание широко распространено в странах Азии, Африки, Средиземноморского бассейна. В России недостаточность глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы наблюдают преимущественно у выходцев из Закавказья, хотя спорадические случаи регистрируют повсеместно.

Этиология и патогенез

Ген глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы (*305900, Xq28) располагается на хромосоме X, поэтому болеют преимущественно мужчины. У женщин, гетерозиготных по патологическому гену, существуют две популяции эритроцитов - с нормальной активностью фермента (контролируемые нормальной хромосомой X) и со сниженной активностью (контролируемые дефектной хромосомой X). Ген глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы отличается очень высоким полиморфизмом (известно более 300 аллелей), что обусловливает значительную фенотипическую вариабельность - в одних случаях активность фермента лишь слегка ниже нормальной, в других - почти полностью отсутствует. Глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа необходима для поддержания нормального внутриклеточного содержания глутатиона, защищающего сульфгидрильные группы гемоглобина и мембрану эритроцитов от окисления. При недостаточности фермента воздействие различных прооксидантных факторов приводит к повреждению клеточных мембран эритроцитов и выпадению в осадок цепей глобина, что способствует повышенному разрушению эритроцитов в селезёнке.

Гемолиз при недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы могут провоцировать некоторые пищевые продукты (конские бобы) и многие ЛС - хинин, мепакрин, примахин, сульфаниламиды, нитрофураны, нитроксолин, налидиксовая кислота, изониазид, фтивазид, ацетилсалициловая кислота, менадиона натрия бисульфит и пр.

Клиническая картина и диагностика

Клинические проявления недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы весьма вариабельны - возможны как гемолитические кризы, возникающие при воздействии провоцирующих факторов, так и хроническое течение гемолиза, обостряющегося под влиянием тех же факторов. С учётом выраженности клинических симптомов и активности фермента в эритроцитах выделяют несколько вариантов течения заболевания.

При снижении активности фермента до 0-10% от нормальной развивается хроническая гемолитическая анемия; при приёме некоторых ЛС развиваются гемолитические кризы.

При активности фермента 10-60% клинические проявления выражены слабо и связаны с приёмом высоких доз ЛС.

При субнормальной активности фермента заболевание протекает практически бессимптомно.

Гемолитические кризы обычно развиваются на 2-3-й день приёма ЛС, сопровождаются появлением в моче гемосидерина и свободного гемоглобина, небольшой желтухой. Продолжение приёма ЛС приводит к тяжёлому внутрисосудистому гемолизу с повышением температуры тела, болями в костях рук и ног, снижением АД, в тяжёлых случаях возможно развитие анемической комы. В анализах крови обнаруживают нейтрофильный лейкоцитоз со сдвигом влево до миелоцитов, выраженную анемию, ретикулоцитоз, умеренное повышение концентрации билирубина за счёт непрямой фракции. Тяжёлый гемолитический криз может вызвать острый некротический нефроз с развитием ОПН.

В качестве отдельной клинической формы недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы выделяют фавизм - острый гемолитический синдром при употреблении в пищу конских бобов или попадании пыльцы этого растения в дыхательные пути. Клинические проявления аналогичны таковым при лекарственном гемолитическом кризе, но развиваются через несколько часов после употребления конских бобов и обычно протекают тяжело, с формированием ОПН. Гемолиз, спровоцированный цветочной пыльцой конских бобов, развивается через несколько минут после контакта с ней и протекает легко.

Достоверное подтверждение диагноза недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы возможно только при использовании методов, определяющих активность фермента в эритроцитах.

Дифференциальная диагностика

В дифференциальной диагностике с аутоиммунными гемолитическими анемиями определённую помощь оказывает проба Кумбса. Хронические формы гемолиза необходимо дифференцировать с талассемией и другими гемоглобинопатиями, зона распространения которых совпадает с регионами, эндемичными по недостаточности глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы.

Лечение

Основное терапевтическое мероприятие - отмена ЛС, вызвавшего гемолитический криз. Для уменьшения интенсивности гемолиза назначают рибофлавин по 0,015 г 2-3 раза в день внутрь. При тяжёлом гемолитическом кризе для предупреждения развития ОПН проводят инфузии 5% раствора натрия гидрокарбоната (декстран противопоказан) и назначают фуросемид (40-60 мг и более внутривенно) для стимуляции диуреза. При развитии анурии проводят плазмаферез, при необходимости - гемодиализ. При тяжёлой анемии с риском развития анемической комы проводят трансфузии отмытых эритроцитов.

СЕРПОВИДНОКЛЕТОЧНАЯ АНЕМИЯ

Серповидноклеточная анемия - тяжёлое наследственное заболевание, связанное с патологией гемоглобина, вызывающей изменение формы и эластичности эритроцитов, клинически проявляющееся гемолитическими кризами, инфарктами внутренних органов и формированием костной и суставной патологии.

Эпидемиология

Серповидноклеточная анемия распространена преимущественно в тропических и субтропических регионах Африки, Америки, Средиземноморья, Ближнего Востока и Карибского бассейна. В России заболевание наблюдают редко.

Этиология и патогенез

Заболевание связано с мутацией гена HBB (*141900, 11p15.5, ℜ), вслед ствие чего синтезируется аномальный гемоглобин S, в молекуле которого вместо глутаминовой кислоты в 6-м положении -цепи находится валин. Носители патологического гена менее подвержены заболеванию малярией, что способствует сохранению мутации в популяции.

В условиях гипоксии гемоглобин S полимеризуется и откладывается в виде длинных цепей, изменяющих форму эритроцитов с формированием характерной "серповидности". Серповидные эритроциты блокируют мелкие кровеносные сосуды, вызывая нарушения микроциркуляции, что приводит к развитию инфарктов, чаще локализующихся в селезёнке, лёгких, почках и головном мозге. Дактилит пястных костей и проксимальных фаланг пальцев периоста обусловливают множественные микротромбозы в зонах. Микротромбозы также становятся причиной остеомиелита и аваскулярных некрозов бедренных костей. Нарушение кровоснабжения синовиальной оболочки приводит к накоплению реактивного выпота в суставах (обычно коленных и локтевых). Патологические изменения в почках связаны с образованием зон ишемии в корковом слое и общими трофическими нарушениями тубулярного аппарата, сопровождающимися гипертрофией клубочков, гематурией, почечной АГ. Гиперплазия красного костного мозга проявляется образованием поднадкостничных очагов кроветворения в плюсневых и пястных костях, представленных в основном эритроидным ростком.

Клиническая картина и диагностика

Основной фактор, определяющий тяжесть серповидноклеточной анемии, - генотип. Наиболее тяжело протекает гомозиготная форма заболевания. Гетерозиготная форма гемоглобинопатии протекает бессимптомно и проявляет себя лишь в условиях ишемии, провоцирующей тромбозы.

Наиболее типичный симптом серповидноклеточной анемии у детей - поражение костно-суставной системы: резкая болезненность суставов, припухлость стоп, голеней, кистей. Больные обычно высокого роста, пониженного питания, с деформацией позвоночника. Нередко наблюдают формирование башенного черепа, изменение формы зубов. У детей раннего возраста селезёнка увеличена, однако в дальнейшем её размеры постепенно уменьшаются в результате фиброза, поэтому у больных старше 5 лет спленомегалии практически не бывает. Ишемия тканей приводит к образованию трофических язв в области голеней и лодыжек, асептическим некрозам костей (например, головки бедренной кости), остеомиелиту, кардиалгиям, аритмиям, нарушениям со стороны ЦНС. Гемолитические кризы могут быть спровоцированы инфекциями, лихорадкой, дегидратацией, гипоксией.

Выраженность тех или иных признаков болезни весьма вариабельна. У части пациентов в клинической картине доминируют гемолитические кризы, у других преобладает костно-суставная патология, либо множественные инфаркты селезёнки, лёгких, почек, головного мозга.

Диагноз подтверждают выявлением серповидных эритроцитов в мазке периферической крови или патологического гемоглобина S с помощью электрофореза. Также разработана ДНК-диагностика, позволяющая выявить ген гемоглобина S.

Лечение

Необходимо по возможности исключить факторы, провоцирующие гемолиз, - гипоксию, лихорадку, гиповолемию и пр. Прививки против гриппа типа B, менингококковой и пневмококковой инфекций следует проводить в раннем возрасте, до развития выраженного фиброза селезёнки. Всем больным назначают фолиевую кислоту в дозе 1 мг/сут. Эффективность трансплантации аллогенного красного костного мозга сомнительна. В настоящее время разрабатываются методы генной терапии серповидноклеточной анемии.

Прогноз

Продолжительность жизни пациентов с серповидноклеточной анемией в основном зависит от частоты гемолитических кризов: еcли они возникают чаще 3 раз в год, средняя продолжительность жизни - 35 лет, если 1 раз в год и реже - большинство пациентов доживают до 50 лет.

ТАЛАССЕМИИ

Талассемии - группа наследственных гипохромных микроцитарных гемолитических анемий, обусловленных нарушением синтеза - или -гло бина (- и -талассемии соответственно).

Эпидемиология

Наиболее распространена -талассемия, особенно в странах Среди земноморья, Юго-Восточной Азии, Африки, Китае. В России -талассемию наблюдают преимущественно среди азербайджанцев, таджиков, грузин. Случаи гетерозиготной -талассемии также зарегистрированы у русских, украинцев, армян, узбеков. -Талассемию чаще всего наблюдают у жителей Нигерии, афроамериканцев, в Италии, Греции, Таиланде.

Этиология и патогенез

В крови взрослого человека циркулируют эритроциты, содержащие разные типы гемоглобина, отличающиеся друг от друга составом цепей глобина, с преобладанием гемоглобина взрослого типа - гемоглобина A. Молекулы гемоглобина содержат четыре полипептидные цепи глобина, соединённые попарно: в гемоглобине A, составляющем 95% всего гемо глобина, - две - и две -цепи, в гемоглобине A 2 (составляющем около 3,5%) - две - и две -цепи, в гемоглобине F (1-1,5%) - две - и две -цепи. Тетрамеры из одинаковых цепей глобинов нерастворимы, поэтому для образования нормального гемоглобина необходим сбалансированный синтез различных цепей. При нарушении этого баланса цепь, производимая в избыточном количестве, агрегирует и откладывается в эритрокарио цитах.

У человека два идентичных гена -глобина на каждой хромосоме 16, и по одному гену - и -глобина на хромосоме 11.

Талассемия (*141800, 16p, дефекты генов HBAC , HBA1 , HBA2 , HBHR , ℜ) связана с делецией одного или нескольких генов -глобина и сопровождается избыточным синтезом -глобина (у детей и взрослых) с образованием гемоглобина H (4 -тетрамеры) или -цепей (у новорождённых) - гемоглобин Барта (4 -тетрамер). Обе эти формы нестабильны, их связь с кислородом в 10 раз сильнее, чем у нормального гемоглобина, что делает их непригодными для транспорта кислорода. Повышенное содержание кислорода в эритроцитах и нарушение структуры мембраны приводят к их быстрому старению и разрушению. Выраженность гематологических нарушений зависит от количества образующихся патологических тетрамеров. -Талассемия типа 1 (0) характеризуется полным отсутствием синтеза -цепей (делеция 4 генов), при -талассемии типа 2 (+) происходит уменьшение их синтеза, степень выраженности клинических проявлений определяется количеством генов (1, 2 или 3), которые подверглись делеции.

Талассемия (*141900, 11p15.5, ℜ) характеризуется снижением (тип 0) или отсутствием (тип +) синтеза -цепей. Синтез избыточного количества -цепей при -талассемии с образованием их агрегатов уже на уровне эритроидных предшественников приводит к разрушению эритрокариоцитов в красном костном мозге с возникновением признаков неэффективного гемопоэза. Накопление -цепей в эритроцитах сопровождается изменением цитоскелета и структуры мембраны, что приводит к усиленному их разрушению в селезёнке с накоплением в её ткани белковых агрегатов и развитию значительной спленомегалии. При наличии 2 мутантных аллелей развивается большая -талассемия (болезнь Кули), у гетерозигот - малая -талассемия.

n -талассемия возникает при одновременном снижении синтеза и - и -цепей c компенсаторным увеличением синтеза -цепей. Именно увеличение количества -цепей и определяет тяжесть заболевания. Количество гемоглобина H при гомозиготной -талассемии достигает 100%.

n -талассемия вызвана делецией или инактивацией всего комплекса генов -, -, -цепей Эта форма характеризуется тяжёлым неонатальным гемолизом, постепенно прекращающимся с формированием клинической картины малой -талассемии.

n Наследственное персистирование гемоглобина F связано со снижением синтеза - и -цепей, и увеличением количества -цепей, компенсирующимся повышенным синтезом -цепей. Данная форма протекает практически бессимптомно.

Клиническая картина и диагностика

Степень тяжести клинических проявлений зависит от количества патологических гемоглобинов, т.е. от степени выраженности генных мутаций.

Гомозиготная -талассемия (делеция 4 генов) несовместима с жизнью: дети рождаются с выраженной водянкой, смерть наступает либо внутриутробно, либо в первые часы после рождения.

Гемоглобинопатия H (делеция 3 генов -цепей) проявляется постоянным вялотекущим гемолизом (желтуха, увеличение селезёнки и печени) с развитием умеренной анемии (концентрация гемоглобина 70-100 г/л). В анализах крови выявляют повышение количества ретикулоцитов (5-10%), гипохромию, мишеневидность и базофильную зернистость эритроцитов, повышенную концентрацию непрямого билирубина. У новорождённых при гель-электрофорезе находят гемоглобин Барта, к концу первого года жизни - гемоглобин H.

Малая -талассемия (делеция 2 генов -цепей) проявляется лёгкой микроцитарной анемией. Содержание гемоглобина Барта на 1-м году жизни - 2-10%. Делеция 1 гена -цепей протекает бессимптомно.

Клинические проявления -талассемии также весьма вариабельны - от тяжёлой гемолитической анемии (при гомозиготности по патологическим генам) до практически бессимптомной. Изменения внешности при -талассемии связаны с аномалиями скелета: квадратный череп, уплощение переносицы, выступающие скулы и пр. Истончение коркового слоя трубчатых костей приводит к развитию патологических переломов. Характерны отставание в росте, задержка полового созревания. Рентгенологически обнаруживают утолщение губчатых костей свода черепа, поперечную исчерченность на наружной пластинке лобной и теменной костей.

Для верификации диагноза, определения степени тяжести и, соответ ственно, прогноза заболевания используют исследование патологических гемоглобинов с помощью гель-электрофореза.

Лечение

Основной метод лечения при тяжёлых формах талассемии - трансплантация красного костного мозга. Описаны несколько случаев внутриутробной трансплантации аллогенных кроветворных клеток.

При -талассемии гемотрансфузии не показаны. Спленэктомия иногда облегчает течение гемоглобинопатии Н, уменьшая проявления анемии и гиперспленизма.

Адекватные гемотрансфузии при -талассемии могут уменьшить проявления костной патологии и отставание в физическом развитии. Обязательно назначают дефероксамин (для уменьшения выраженности гемосидероза). Спленэктомия показана при выраженной спленомегалии, она может уменьшить потребность в гемотрансфузиях.

АПЛАСТИЧЕСКИЕ АНЕМИИ

Апластические анемии - гетерогенная группа заболеваний системы крови, характеризующихся панцитопенией в периферической крови вследствие угнетения кроветворной функции красного костного мозга.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

В европейских странах заболеваемость апластической анемией составляет в среднем 2,0 на 1 000 000 населения. Заметной зависимости заболеваемости от пола и этнической принадлежности не обнаружено. Апластическая анемия может возникнуть в любом возрасте, однако чаще её диагностируют у пациентов 20-40 лет.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Принято считать, что подавление костномозгового кроветворения при апластической анемии связано с появлением в периферической крови и красном костном мозге активированных цитотоксических Т-лимфоцитов, продуцирующих -ИФ и ФНО, которые подавляют как нормальный гемопоэз, так и образование колоний кроветворных клеток in vitro .

В некоторых случаях апластическая анемия развивается на фоне приёма некоторых ЛС (хлорамфеникола, препаратов золота, противосудорожных и др.) или при длительном контакте с химическими соединениями, например бензином. Патогенез лекарственной апластической анемии остаётся неясным - возможны как генетически обусловленная повышенная чувствительность к ЛС, так и прямое токсическое воздействие на стволовые кроветворные клетки и аутоиммунные реакции.

В качестве возможных этиологических факторов также рассматривают вирусы, в первую очередь гепатита B, C и G. Апластическую анемию, развившуюся в течение 6 мес после перенесённого острого вирусного гепатита, принято называть постгепатитной. Патогенез постгепатитной апластической анемии не изучен, но установлена возможность репликации вирусов в мононуклеарах периферической крови, красного костного мозга и в клетках иммунной системы. Поэтому подавление гемопоэза, возможно, связано с иммунным ответом, направленным на инфицированные и несущие на своей поверхности вирусные Аг клетки красного костного мозга.

В большинстве случаев установить наличие конкретного этиологического фактора не представляется возможным (идиопатическая апластическая анемия).

Таким образом, апластическую анемию можно рассматривать как гетерогенную по своему происхождению группу аплазий кроветворения, для которых ведущими патогенетическими факторами являются поражение стволовых клеток (первичное или опосредованное иммунными реакциями) и аутоиммунная агрессия в отношении гемопоэза (первичная или в ответ на появление клона дефектных клеток).

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

Основные клинические симптомы связаны с панцитопенией. Анемия обусловливает бледность кожных покровов и слизистых оболочек, общую слабость, повышенную утомляемость. Практически всегда развивается геморрагический синдром - кровоточивость слизистых оболочек полости рта, кожные геморрагические высыпания, маточные, носовые, желудочно-кишечные кровотечения. Вследствие глубокой гранулоцитопении у больных, как правило, развиваются инфекционные осложнения (стоматит, пневмония и пр.).

◊ По степени выраженности тромбо- и гранулоцитопении различают тяжёлую (гранулоцитов 0,2-0,5 10 9 /л, тромбоцитов менее 20,0◊10 9 /л) и очень тяжёлую (гранулоцитов менее 0,2◊10 9 /л, тромбоцитов менее 20,0◊10 9 /л) апластическую анемию.

Диагноз апластической анемии устанавливают на основании данных гемограммы (тяжёлая анемия, грануло- и тромбоцитопения) и миело граммы (снижение общей клеточности, угнетение гранулоцитарного и эритроидного ростков, относительный лимфоцитоз, практически полное отсутствие мегакариоцитов). При гистологическом исследовании трепанобиоптата выявляют преобладание жирового костного мозга над красным.

ЛЕЧЕНИЕ

На протяжении длительного периода апластическая анемия считалась фатальным заболеванием. Глубокая анемия, прогрессирующий геморрагический синдром, тяжёлые инфекционные осложнения, обусловленные угнетением костномозгового кроветворения, остаются основными причинами летального исхода. Заместительная гемотрансфузионная терапия (переливания эритроцитов и тромбоцитов), использование ГК и анаболических гормонов сами по себе не решают проблему лечения апластической анемии. Достаточно широко применявшаяся спленэктомия позволила в своё время улучшить прогноз заболевания, но это прежде всего касалось больных с не очень тяжёлой апластической анемией, а в целом прогноз оставался неблагоприятным.

Крупным достижением в лечении апластической анемии стала трансплантация аллогенного красного костного мозга, которую начали применять в 70-х годах XX века. Однако этот метод лечения имеет весьма ограниченное применение, что определяется в основном предшествующей массивной гемотрансфузионной терапией, значительно увеличивающей риск отторжения трансплантата в связи с аллосенсибилизацией.

Практически одновременно с трансплантацией аллогенного красного костного мозга в практику лечения внедрили иммуносупрессивные препараты, в первую очередь иммуноглобулин антитимоцитарный.

◊ Антитимоцитарный иммуноглобулин обладает цитолитическим дей ствием в отношении Т-лимфоцитов, подавляя продукцию ими лимфокинов. Препарат вводят в дозе 15-20 мг/кг/сут внутривенно (за 10-12 ч) в течение 5 дней. Поскольку при лечении антитимоцитарным иммуноглобулином развивается глубокая иммуносупрессия, больные должны находиться в асептических одноместных палатах. При гранулоцитопении до 0,2 10 9 /л и эпизодах немотивированной лихорадки или наличии доказанных инфекционных осложнений, с первого дня введения антитимоцитарного иммуноглобулина назначают антибиотики широкого спектра действия внутривенно на 2-3 нед, а с целью деконтаминации кишечника - ко-тримоксазол или ципрофлоксацин и противогрибковые препараты (кетоконазол или флуконазол) в течение 3-4 нед. Во время введения препарата проводят переливания тромбоцитарной массы (для поддержания количества тромбоцитов на уровне не менее 20,0◊10 9 /л). В дальнейшем трансфузии эритроцитарной и тромбоцитарной массы проводят в зависимости от тяжести анемии и геморрагического синдрома. При рефрактерности к трансфузиям донорских эритроцитов и тромбоцитов в программу лечения включают плазмаферез.

В последнее десятилетие для лечения апластической анемии применяют циклоспорин. Препарат селективно и обратимо изменяет функцию лимфоцитов, способен подавлять продукцию лимфокинов и их связывание со специфическими рецепторами, обратимо блокирует образование ростковых факторов, что приводит к угнетению дифференцировки и пролиферации цитотоксических Т-лимфоцитов. Циклоспорин не подавляет способность нейтрофилов к хемотаксису или фагоцитозу. В дозах, вызывающих иммуносупрессию, препарат не токсичен, побочные эффекты (повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, тремор, боли в костях, гиперплазия дёсен, АГ, гипертрихоз) обратимы. Начальная доза циклоспорина составляет 10 мг(кг·сут), в дальнейшем её корректируют в зависимости от концентрации препарата в крови. Курс терапии должен быть длительным (8-12 мес) для поддержания иммуносупрессии в течение всего периода, необходимого для стабилизации клинико-гематологического ответа.

Независимо от тяжести апластической анемии в момент установления диагноза, лечение не должно ограничиваться одним методом. Необходимо проведение интенсивной иммуносупрессивной терапии, включающей антитимоцитарный иммуноглобулин, циклоспорин, в ряде случаев - сплен эктомию.

ПАРЦИАЛЬНАЯ КРАСНОКЛЕТОЧНАЯ АПЛАЗИЯ

Парциальная красноклеточная аплазия - заболевание, характеризующееся тяжёлой анемией с низким содержанием ретикулоцитов и отсутствием или значительным снижением количества эритрокариоцитов в красном костном мозге; в большинстве случаев имеет аутоиммунный генез.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Парциальная красноклеточная аплазия - редкое заболевание, наблюдаемое во всех регионах. Выявляют преимущественно у лиц старше 45 лет.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Парциальная красноклеточная аплазия может быть как первичной (идиопатическая форма), так и вторичной - при миелопролиферативных заболеваниях, тимоме, аутоиммунной патологии, вирусных инфекциях. Также существует врождённая форма - анемия Дайемонда-Блекфэна (вариант анемии Фанкони; *205900, ρ).

В патогенезе приобретённой парциальной красноклеточной аплазии ведущее значение имеет угнетение кроветворения, связанное с аутоиммунными нарушениями - образованием аутоантител против Аг эритрокариоцитов и/или эритроцитов, эритропоэтина или его рецепторов.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА И ДИАГНОСТИКА

В клинической картине доминируют жалобы, связанные с анемией (общая слабость, повышенная утомляемость, одышка при физической нагрузке). Диагностика базируется на обнаружении выраженного снижения содержания эритроцитов в крови, как правило, на фоне высокой концентрации сывороточного эритропоэтина; парциальной красноклеточной аплазии в красном костном мозге; выявлении иммунологических маркёров - антиэритроцитарных аутоантител и АТ против эритрокариоцитов.

ЛЕЧЕНИЕ

Основу лечения составляет иммуносупрессивная терапия - спленэктомия, ГК (преднизолон), цитостатики (циклофосфамид, азатиоприн, метотрексат). Описаны случаи достижения ремиссий на фоне терапии малыми дозами цитарабина и после применения циклоспорина. Также применяют плазмаферез. Больным необходимо обеспечить адекватное количество гемотрансфузий и введение дефероксамина. При вторичной парциальной красноклеточной аплазии необходимо лечение основного заболевания (например, удаление тимомы).

ПОРФИРИИ

Порфирии - группа заболеваний, включающая семь нозологических форм, каждая из которых обусловлена наследственным или приобретённым дефектом активности одного из ферментов цепи биосинтеза гема. В зависимости от ткани, в которой происходит преимущественное нарушение синтеза порфиринов (предшественников гема), порфирии подразделяют на эритропоэтические (нарушение образования порфиринов эритробластами костного мозга) и печёночные (дефект синтеза порфиринов в печени).

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Порфирии более распространены на севере Европы, где заболеваемость ими составляет 7-12 случаев на 100 000 населения. Бессимптомное носительство генетических дефектов встречается у 1 из 1000 человек.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Порфирии наследуются по аутосомно-доминантному типу, кроме врождённой эритропоэтической порфирии, наследуемой аутосомно-рецессивно.

К провоцирующим факторам, способным перевести латентно протекающую порфирию в острую форму, относят голодание, бактериальные и вирусные инфекции (например, гепатиты), алкоголь, приём некоторых ЛС (НПВП, барбитуратов, некоторых антибиотиков, сульфаниламидов и др.), изменение у женщин гормонального профиля (менархе, беременность), инсоляцию. Острая порфирия чаще развивается у женщин в период полового созревания; атаки связаны с началом менструации.

Патогенез клинических проявлений при острых печёночных порфириях обусловлен вовлечением вегетативной нервной системы. Поражение кожных покровов при порфириях связано с повышением чувствительности к солнечному излучению вследствие накопления в коже порфиринов. Воздействие солнечного света приводит к образованию метаболитов, по вреждающих клетки базальной мембраны и способствующих высвобождению медиаторов тучных клеток, которые усиливают фототоксичность.

КЛИНИЧЕСКОЕ ТЕЧЕНИЕ

Наиболее частые симптомы печёночных порфирий - боли в животе (у 90% пациентов), сопровождающиеся рвотой и запорами (в 50-80% случаев). Последние связаны с нарушением моторики кишечника и спазмом сосудов.

Тахикардия, обусловленная увеличением содержания в крови катехоламинов, возникает у 30-80% пациентов в момент острой атаки. Повышение АД наблюдается в 40-80% острых приступов.

Боли в спине (у 60% больных), прогрессирующая слабость (у 40-90% больных), нарушения кожной чувствительности - проявления полинейропатии. Симметричные парезы конечностей связаны с дегенерацией нейронов вследствие вторичной демиелинизации.

Энцефалопатия, эпилептиформные припадки, гемиплегия, интеллектуальные нарушения, галлюцинации, психозы (в 40-55% случаев) - признаки поражения ЦНС.

При порфириях, протекающих с поражением кожных покровов, пациенты жалуются на повышенную травматизацию кожи с вторичными воспалительными изменениями. Гиперпигментация и склеродермоподобные изменения локализуются на лице и руках. Под воздействием солнечных лучей на коже могут появляться эрозии, пузыри, глубокие трещины.

Во время приступов характерно появление специфического окрашивания мочи (от розоватого до красно-бурого). Окрашивание усиливается под действием солнечного света.

ДИАГНОСТИКА И ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Острую порфирию следует подозревать у любого больного с острой болью в животе, нарушениями психики, периферической нейропатией и типичными изменениями мочи. Для подтверждения диагноза необходимо провести специальное обследование, включающее исследование мочи на содержание порфобилиногена (при порфирии его количество повышается), определение активности порфобилиноген дезаминазы и мутаций в гене порфобилиноген дезаминазы (в гене PBGD ).

Для исключения кожных порфирий определяют содержание порфиринов в эритроцитах, плазме крови, моче и кале, оценивают спектр поглощения порфиринов при помощи флюоресцентной спектроскопии.

ЛЕЧЕНИЕ

Лечение печёночных форм порфирий .Исключают воздействие провоцирующего фактора, у женщин - прерывают менструальный цикл назначением гормональных препаратов.

Лечение эритропоэтических порфирий . Для прерывания абсорбции порфиринов в кишечнике назначают активированный уголь по 60 г 3 раза в день, а для подавления собственного эритропоэза проводят переливания избыточных количеств эритроцитарной массы. Избыток железа выводят при помощи комплексообразующих препаратов (дефероксамина). Подавления собственного эритропоэза достигают также приёмом гидроксимочевины по 1 г/сут под контролем анализа периферической крови.

Посмотреть и купить книги по УЗИ Медведева:

Цель занятия: Изучить патогенез, клинику и лабораторную диагностику анемий.

Конкретные цели занятия:

Что студент должен знать:

Патогенез железодефицитной анамии

Патогенез мегалобластной анамии

Патогенез анамии при хронических заболеваниях

Принципы лабораторной диагностики анемий.

Изменение гематологических показателей при различных анемиях

Что должен уметь:

Правильно назначить лабораторные исследования необходимые для подтверждения диагноза анемия.

Определить характер анемии по изменениям в гематологическом исследовании.

АНЕМИИ

Ане­мия мо­жет быть про­яв­ле­ни­ем ши­ро­чай­ше­го спек­тра раз­лич­ных за­боле­ва­ний и, со­от­вет­ствен­но, яв­ля­ет­ся од­ним из са­мых рас­про­стра­нен­ных ви­дов па­то­ло­гии.

Рас­про­стра­нен­ность и раз­но­об­ра­зие ане­мий яв­ля­ют­ся пред­по­сыл­ка­ми к воз­ник­нове­нию дос­та­точ­но час­то встре­чаю­щих­ся ди­аг­но­сти­че­ских и так­ти­че­ских оши­бок. Кро­ме то­го, до сих пор дис­ку­ти­ру­ют­ся не­ко­то­рые во­про­сы клас­си­фи­ка­ции, этио­ло­гии, па­то­ге­не­за, ди­аг­но­сти­ки и ле­че­ния ане­мий. Ане­мия ха­рак­те­ри­зу­ет­ся умень­ше­ни­ем ко­ли­че­ст­ва ге­мо­гло­би­на, ко­то­рое про­яв­ля­ется сни­же­ни­ем его кон­цен­тра­ции в еди­ни­це объ­е­ма кро­ви. По­это­му при оп­ре­де­ле­нии вы­ра­жен­но­сти ане­мии луч­ше ори­ен­ти­ро­вать­ся на по­ка­за­те­ли ге­мо­гло­би­на.

Та­ким об­ра­зом, для взрос­лых муж­чин ане­мия - это сни­же­ние кон­цен­тра­ции ге­мо­гло­би­на в пе­ри­фе­ри­че­ской кро­ви ме­нее 135 г/л, для взрос­лых жен­щин - ме­нее 115 г/л. У но­во­ро­ж­ден­ных ниж­ней гра­ни­цей нор­маль­ной кон­цен­тра­ции ге­мо­гло­би­на счи­та­ет­ся 150 г/л. У де­тей стар­ше 3 ме­ся­цев при­зна­ком ане­мии бу­дет со­дер­жа­ние ге­мо­гло­би­на 110 г/л. При про­ве­де­нии се­рии ис­сле­до­ва­ний кро­ви у од­но­го боль­но­го сни­же­ние кон­цен­тра­ции ге­мо­гло­би­на на 10 г/л долж­но рас­це­ни­вать­ся как ане­мия.

Кон­цен­тра­ция ге­мо­гло­би­на оп­ре­де­ля­ет­ся об­щим его со­дер­жа­ни­ем в пе­ри­фе­ри­че­ской кро­ви и объ­е­мом плаз­мы. При де­гид­ра­та­ции (ожо­ги, обиль­ный диу­рез, и пр.) кон­цен­тра­ция ге­мо­гло­би­на мо­жет быть нор­маль­ной да­же при зна­чи­тель­ном умень­ше­нии об­ще­го его ко­ли­че­ст­ва. И на­обо­рот, кон­цен­тра­ция ге­мо­гло­би­на мо­жет быть сни­же­на при нор­маль­ном об­щем его ко­ли­че­ст­ве у боль­ных с уве­ли­чен­ным объ­е­мом плаз­мы (не­дос­та­точ­ность кро­во­об­ра­ще­ния, бе­ре­мен­ность).

Как пра­ви­ло, ане­мия яв­ля­ет­ся про­яв­ле­нием ­ка­ко­го-ли­бо за­бо­ле­ва­ния, а не са­мо­стоя­тель­ным ви­дом па­то­ло­гии. Кро­ме то­го, сле­ду­ет под­черк­нуть, что ане­мия обыч­но не яв­ля­ет­ся един­ст­вен­ным син­дро­мом дан­но­го ви­да па­то­ло­гии и важ­но пом­нить о не­ге­ма­то­ло­ги­че­ских его про­яв­ле­ни­ях.

Рас­про­сра­нен­ность ане­мий ши­ро­ко варь­и­ру­ет в за­ви­си­мо­сти от по­ла, воз­рас­та на­се­ле­ния, а так­же со­ци­аль­но-бы­то­вых и эт­но­гра­фи­че­ских ус­ло­вий. Со­от­но­ше­ние раз­лич­ных ви­дов ане­мий так­же зна­чи­тель­но раз­ли­ча­ет­ся в раз­ных ре­гио­нах. В сред­нем ане­мия вы­яв­ля­ет­ся бо­лее чем у 10% на­се­ле­ния.

КЛИ­НИ­ЧЕ­СКИЕ ПРИ­ЗНА­КИ АНЕ­МИЙ

Кли­ни­че­ские при­зна­ки ане­мий за­ви­сят от фор­мы па­то­ло­гии, вы­ра­жен­но­сти и про­дол­жи­тель­но­сти су­ще­ст­во­ва­ния ане­мии. Ане­мия при­во­дит к сни­же­нию ок­си­ге­на­ции ор­га­нов и тка­ней, ко­то­рая мо­жет быть ком­пен­си­ро­ва­на улуч­ше­ни­ем кро­во­снаб­же­ния (по­вы­ше­ни­ем час­то­ты сер­деч­ных со­кращ­ений и удар­но­го объ­е­ма) и умень­ше­ни­ем срод­ст­ва ге­мо­гло­би­на к ки­сло­ро­ду с по­мо­щью 2,3-ДФГ. Вы­ра­жен­ность ане­ми­че­ско­го син­дро­ма мо­жет ши­ро­ко варь­и­ро­вать и оп­ре­де­ля­ет­ся че­тырь­мя ос­нов­ны­ми фак­то­ра­ми:

1. Ско­рость раз­ви­тия ане­мии. Бы­ст­ро раз­вив­шая­ся ане­мия со­про­во­ж­да­ет­ся зна­чи­тель­но бо­лее вы­ра­жен­ной сим­пто­ма­ти­кой, чем мед­лен­но раз­вив­шая­ся, при ко­то­рой есть вре­мя для адап­та­ции сер­деч­но-со­су­ди­стой сис­те­мы и вы­ра­бот­ки нуж­но­го ко­ли­че­ст­ва 2,3-ДФГ в эрит­ро­ци­тах.

2. Вы­ра­жен­ность ане­мии. Уме­рен­но вы­ра­жен­ная ане­мия (со­дер­жа­ние ге­мо­гло­би­на бо­лее 90 г/л) мо­жет не со­про­во­ж­дать­ся спе­ци­фи­че­ски­ми жа­ло­ба­ми и сим­пто­ма­ми, в то вре­мя как даль­ней­шее сни­же­ние ге­мо­гло­би­на обыч­но со­про­во­ж­да­ет­ся кли­ни­че­ски­ми про­яв­ле­ния­ми ане­ми­че­ско­го син­дро­ма.

3. Воз­раст боль­но­го. По­жи­лые па­ци­ен­ты пе­ре­но­сят ане­мию ху­же, чем мо­ло­дые, по­сколь­ку ком­пен­са­тор­ные воз­мож­но­сти сер­деч­но-со­су­ди­стой сис­те­мы у них, как пра­ви­ло, сни­же­ны.

4. Срод­ст­во ге­мо­гло­би­на к ки­сло­ро­ду. Ане­мия, в об­щем, со­про­во­ж­да­ет­ся по­вы­ше­ни­ем со­дер­жа­ния 2,3-ДФГ в эрит­ро­ци­та­хи “сдви­гом впра­во” кри­вой дис­со­циа­ции ки­сло­ро­да в кро­ви, в свя­зи счем ки­сло­род лег­че от­да­ет­ся тка­ням.

При сбо­ре жа­лоб и анам­не­за осо­бое вни­ма­ние сле­ду­ет об­ра­тить на сле­дую­щие при­зна­ки:

при­зна­ки кро­во­по­те­ри (ме­ле­на, ге­ма­ту­рия, ме­нор­ра­гия, мет­рор­ра­гия);

при­зна­ки па­то­ло­гии ге­мо­ста­за (по­сле­опе­ра­ци­он­ные кро­во­те­че­ния, спон­тан­ные кро­во­во­из­лия­ния, кро­во­те­че­ния при ро­дах и т.п.);

при­ме­не­ние ме­ди­ка­мен­тов, ко­то­рые мо­гут вы­звать де­прес­сии кро­ве­тво­ре­ния, ге­мо­лиз и т.д.;

при­зна­ки по­ра­же­ния нерв­ной сис­те­мы и же­лу­доч­но-ки­шеч­но­го трак­та, ха­рак­тер­ные для де­фи­ци­та ви­та­ми­на В 12 (па­ре­сте­зии, на­ру­ше­ние по­ход­ки. бо­ли в язы­ке, зло­вон­ный стул);

при­зна­ки но­во­об­ра­зо­ва­ния (сни­же­ние мас­сы те­ла. не­мо­ти­ви­ро­ван­ная ли­хо­рад­ка, ос­сал­гии и пр.);

про­фес­сио­наль­ные вред­но­сти (ио­ни­зи­рую­щие из­лу­че­ния, тя­же­лые ме­тал­лы, аро­ма­ти­че­ские уг­ле­во­до­ро­ды и т. д.);

пе­ре­не­сен­ные ин­фек­ции (ге­па­тит при апла­сти­че­ской ане­мии, ин­ду­ци­ро­ван­ные ин­фек­ци­ей ге­мо­лиз, крас­но­кле­точ­ная апла­зия);

ха­рак­тер пи­та­ния (де­фи­цит про­дук­тов, со­дер­жа­щих же­ле­зо, ви­та­ми­ны В 12 , Е, фо­лие­вую ки­сло­ту, на­ли­чие из­вра­ще­ний вкук­са при­де­фи­ци­те же­ле­за);

Кро­ме то­го, име­ет зна­че­ние пол боль­ног (на­сле­дуе­мые с Х хро­мо­со­мой де­фи­ци­ты глю­ко­зо-6-фос­фат­де­гид­ро­ге­на­зы и фос­фог­ли­це­рат­ки­на­зы у муж­чин), его воз­раст (ане­мии у но­во­ро­ж­ден­ных как пра­ви­ло свя­за­ны с вро­ж­ден­ной па­то­ло­ги­ей син­те­за ге­мо­гло­би­на, де­фи­цит ви­та­ми­на В 12 ча­ще встре­ча­ет­ся у по­жи­лых и т.п.) и эт­ни­че­ская ха­рак­те­ри­сти­ка, на­при­мер, та­лас­се­мии ча­ще встре­ча­ют­ся у жи­те­лей За­кав­ка­зья и Сред­ней Азии. Сле­ду­ет вы­яс­нить, не бы­ло ли у род­ст­вен­ни­ков боль­но­го ане­мии, жел­ту­хи, желч­но­ка­мен­ной бо­лез­ни, т.е. при­зна­ков на­след­ст­вен­ной ане­мии.

Объ­ек­тив­ные при­зна­ки ане­мий мож­но раз­де­лить на об­щие и спе­ци­фи­че­ские для от­дель­ных ви­дов ане­мий. К наи­бо­лее час­то встре­чаю­щим­ся об­щим при­зна­кам ане­мии мож­но от­не­сти блед­ность ко­жи, сли­зи­стой по­лос­ти рта, конъ­юнк­ти­вы, ног­те­во­го ло­жа, кож­ных скла­док на ла­до­нях и т.д. По­яв­ле­ние блед­но­сти свя­за­но с дву­мя ос­нов­ны­ми при­чи­на­ми: сни­же­нием кон­цен­тра­ции ге­мо­гло­би­на и пе­ре­рас­пре­де­ле­ни­ем кро­во­то­ка для улуч­ше­ния ок­си­ге­на­ции жиз­нен­но­важ­ных ор­га­нов. По­это­му точ­но оп­ре­де­лить сте­пень ане­мии с по­мо­щью этих при­зна­ков труд­но. Счи­та­ет­ся, что блед­ность конъ­юнк­ти­вы по­яв­ля­ет­ся при кон­цен­тра­ции ге­мо­гло­би­на 100 г/л.

Спе­ци­фич­ные для от­дель­ных ви­дов ане­мий объ­ек­тив­ные при­зна­ки вклю­ча­ют кой­ло­ни­хии при­ де­фици­те же­ле­за, жел­ту­ху при ге­мо­ли­ти­че­ской или ме­га­лоб­ла­ст­ной ане­мии, яз­вы го­ле­ней при сер­по­вид­нок­ле­точ­ной ане­мии, де­фор­ма­ции кос­тей та­лас­се­мии и т.д.

При объ­ек­тив­ном ис­сле­до­ва­нии боль­но­го с ане­ми­ей осо­бое вни­ма­ние сле­ду­ет об­ра­тить на сле­дую­щие при­зна­ки:

ко­жа: ги­пер­пиг­мен­та­ция (ане­мия Фан­ко­ни), жел­ту­ха (ге­мо­ли­ти­че­ские ане­мии, ме­га­лоб­ла­ст­ные ане­мии, апла­сти­че­ская ане­мия), под­кож­ные кро­во­из­лия­ния (апла­сти­че­ская ане­мия, ин­фильт­ра­ция ко­ст­но­го моз­га зло­ка­чес­вен­ны­ми клет­ка­ми, им­мун­ная ане­мия и тром­бо­ци­то­пе­ния), ин­фек­ци­он­ные эк­зан­те­мы(ане­мия при хро­ни­че­ских ин­фек­ци­он­ных за­бо­ле­ва­ни­ях);

лим­фа­де­но­па­тия (ин­фильт­ра­ция ко­ст­но­го моз­га зло­ка­чес­вен­ны­ми клет­ка­ми, ане­мия при хро­ни­че­ских вос­па­ли­тель­ных и зло­ка­че­ст­вен­ных за­бо­ле­ва­ни­ях);

бо­лез­нен­ность кос­тей (лей­коз, зло­ка­че­ст­вен­ная лим­фо­ма, со­лид­ные опу­хо­ли);

ро­то­вая по­лость: глос­сит. (де­фи­цит ви­та­ми­на В 12 , же­ле­за), ан­гу­ляр­ный сто­ма­тит(де­фи­цит же­ле­за), кро­во­из­лия­ния(апла­сти­че­ская ане­мия, лей­коз), уре­ми­че­ский за­пах (ане­мия при уре­мии);

брюш­ная по­лость: ге­па­то­ме­га­лия спле­но­ме­га­лия(лей­коз, лим­фо­ма, со­лид­ные опу­хо­ли, вро­ж­ден­ная ге­мо­ли­ти­че­ская ане­мия, по­то­ло­гия пе­че­ни), ас­цит(со­лид­ные опу­хо­ли, лим­фо­ма) и дру­гие при­зна­ки но­во­об­ра­зо­ва­ния;

ор­га­ны та­за. пря­мая киш­ка: при­зна­ки кро­во­те­че­ния, но­во­об­ра­зо­ва­ния;

нерв­ная сис­те­ма: на­ру­ше­ние чув­ст­ви­тель­но­сти. на­ру­ше­ние виб­ра­ци­он­ной чув­ст­ви­тель­но­сти, не­ус­той­чи­вость в по­зе Ром­бер­га(де­фи­цит ви­та­ми­на В 12), ме­нин­ге­аль­ные зна­ки (ней­ро­лей­коз);

эн­док­рин­ная сис­те­ма: при­зна­ки ги­по­ти­ре­о­за.

ЛА­БО­РА­ТОР­НЫЕ ПРИ­ЗНА­КИ АНЕ­МИЙ

Ла­бо­ра­тор­ные при­зна­ки ане­мий яв­ля­ют­ся ос­но­вой ди­аг­но­сти­ки ане­мий. Осо­бое зна­че­ние име­ют раз­ме­ры эрит­ро­ци­та и его объ­ем, со­дер­жа­ние ге­мо­гло­би­на в эрит­ро­ци­те, фор­ма эрит­ро­ци­та, па­то­ло­ги­че­ские вклю­че­ния в эрит­ро­ци­тах. в по­след­ние го­ды все ши­ре в вне­дря­ет­ся в прак­ти­ку при­ме­не­ние со­вре­мен­ных ав­то­ма­ти­че­ских ана­ли­за­то­ров пе­ри­фе­ри­че­ской кро­ви, с по­мо­щью ко­то­рых мож­но бы­ст­ро и вы­со­кой точ­но­стью оп­ре­де­лить, по­ми­мо обыч­ны[ па­ра­мет­ров (кон­цен­тра­ция ге­мо­гло­би­на, со­дер­жа­ние эрит­ро­ци­тов, ге­ма­ток­рит), сред­ний объ­ем эрит­ро­ци­та, сред­нее со­дер­жа­ние ге­мо­гло­би­на в эрит­ро­ци­те, сред­нюю кон­цен­тра­цию ге­мо­гло­би­на в эрит­ро­ци­те и ин­декс ани­зо­ци­то­за.

1. Раз­мер эрит­ро­ци­та. При ане­ми­ях эрит­ро­ци­ты мо­гут быть нор­маль­но­го раз­ме­ра (нор­мо­ци­тар­ные), а так­же боль­ше (мак­ро­ци­тар­ные) и мень­ше нор­мы (мик­ро­ци­тар­ные).

Ано­маль­ные раз­ме­ры эрит­ро­ци­тов мо­гут встре­чать­ся и при не­ко­то­рых фи­зио­ло­ги­че­ских со­стоя­ни­ях. У но­во­ро­ж­ден­ных в те­че­ние пер­вых не­сколь­ких не­дель раз­ме­ры эрит­ро­ци­тов зна­чи­тель­но пре­вы­ша­ют нор­му, за­тем они ста­но­вят­ся мень­ше нор­мы и по­сте­пен­но в те­че­ние не­сколь­ких лет дос­ти­га­ют нор­маль­ных раз­ме­ров. При нор­маль­ной бе­ре­мен­но­сти от­ме­че­но уме­рен­ное уве­ли­че­ние раз­ме­ров эрит­ро­ци­тов да­же при от­сут­ст­вии дру­гих при­чин мак­ро­ци­то­за на­при­мер, де­фи­ци­те фо­лие­вой ки­сло­ты. В не­ко­то­рых слу­ча­ях мож­но вы­явить со­че­та­ние мик­ро­ци­то­за и мак­ро­ци­то­за (на­при­мер, од­но­вре­мен­ный де­фи­цит же­ле­за и ви­та­ми­на В 12), при этом сред­ний объ­ем эрит­ро­ци­тов мо­жет быть нор­маль­ным.

Оп­ре­де­ле­ние раз­ме­ров эрит­ро­ци­тов с по­мо­щью све­то­во­го мик­ро­ско­па про­из­во­дит­ся при под­сче­те кри­вой Прайс-Джон­са (диа­метр эрит­ро­ци­тов) или с помощью автоматического анализатора крови (объем эритроцитов, гистограмма, индекс анизоцитоза).

Наличие эритроцитов разных размеров называется анизоцитозом.

2. Определение цветового показателя и содержания гемоглобина в эритроците (MCH) позволяет разделить анемии на гипохромные, нормохромные и гиперхромные.

Поскольку гемоглобин составляет основную часть эритроцита, существует отчетливая зависимость между размерами эритроцита и содержанием в нем гемоглобина, т. е. микроцитарные анемии как правило гипохромные, макроцитарные - гиперхромные, а нормоцитарные - нормохромные.

Определение размеров эритроцитов и содержания в них гемоглобина позволило создать полезную для клинической работы морфологическую классификацию анемий. Эта классификация позволяет с помощью минимального количества признаков с достаточной точночтью определить патогенез анемии и выработать тактику диагностического поиска. Кроме того, аномальные показатели эритроцитов могут выявляться и при номальном или субнормальном содержании гемоглобина, например, макроцитоз на ранней стадии дефицита витаминВ 12 или фолиевой килоты. В этих случаях возможно раннее выявление и лечение патологии.

3. Форма эритроцитов имеет важное значение для диагностики анемий, особенно гемолитических.

4. Аномальные включения в эритроцитах, выявляемые при микроскопическом исследовании, также могут помочь в диагностике анемий.

5. Содержание ретикулоцитов в норме составляет 0,5-2,0% или 25-75 х 10*12/л. При сохраненном эритропоэзе снижение количества эритроцитов сорповождается выработкой эритропоэтина, ускоренным выходом ретикулоцитов в периферическую кровь и ретикулоцитозом. Эта рекция особенно выражена при гемолитических анемиях, когда развивается эритроидная гиперплазия. Другими причинами ретикулоцитоза могуть быть:

1. Острая кровопотеря;

2.Восстановление ранее поврежденного эритропоэза, например, ретикулоцитарный криз после начала лечения витамином В 12 ;

3. Метастазы опухолей в костный мозг.

Отсутствие ретикулоцитоза у больного с анемией свидетельствует о нарушении эритропоэза или дефекте выраборотки эритропоэтина. У больных с выраженной анемией необходимо производить коррекцию количества ретикулоцитов в зависимовти от количества эритроцитов, иначе возможна диагностическая ошибка.

Применение автоматических анализаторов крови может сопровождаться диагностическими ошибками. Можно выделить два источника этих ошибок: технические нарушения и особенности крови больного (при лейкоцитозе > 25 x 10*9/л искусственно повышается гемоглобин из-за снижения прозрачности; при очень высоком лейкоцитозе лейкоциты могут считаться вместе с эритроцитами; при наличии холодовых антител в высоком титре и образовании агрегатов эритроцитов искусственно снижается гемоглобин и повышается МСНС - кровь надо подогреть).

7. Исследование костного мозга обязательно при обследовании больного с любой неясной анемией. Особенно диагностическая ценность исследования костного мозга при анемии вследствие нарушения продукции эритроцитов. При этом, чем тяжелее анемия, тем выше информативность показателей морфологии костного мозга.

Показанием к проведению трепанобиопсии является диагностика апластической анемии, милопролиферативных заболеваний, остеомиелофиброза, метастазов опухолей и пр.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА АНЕМИЙ

Начальную дифферинциальную диагностику анемий можно провести на основании результатов клинического обследования больного и общеклинического анализа крови. Диагностический поиск начинается с выяснения патофизиологических причин развития анемии. Прежде всего необходимо выяснить: связана ли анемия с кровопотерей, с нарушеним продукции эритроцитов или с их повышенным разрушением. Источником ошибки прииспользовании этого алгоритма может быть применение количества ретикулоцитов без коррекции.

Для более подробной диагностики анемий на основе показателей общеклинического анализа крови можно использовать предлагаемый алгоритм. В данном случае возможна ошибка в случае комбинированных дефицитов (Fe+B 12 , Fe+фолиевая кислота), когда эритроцитарные индексы могут быть нормальными.

ЖЕЛЕЗОДЕФИЦИТНАЯ АНЕМИЯ

Железодефицитная анемия, т.е. анемия, развивающаяся, когда количество железа, поступающего в костный мозг, недостаточно для нормальной продукции эритроцитов. ЖДА - наиболее распространенная причина анемии во всем мире. В европейских странах дефицит железа выявляется примерно у 20% женщин и 2% мужчин.

Метаболизм железа

Железо является одним из самых распространенных элементов земной коры, и при этом его дефицит - основная причина анемий. Это кажущееся противоречие объясняется высокой частотой кровопотерь и ограниченной способностью желудочно-кишечного тракта к всасыванию железа.

Средняя суточная диета содержит 10-15 мг железа, из которого абсорбируется только 5-10%. Обычно в сутки всасывается не более 3,5 мг железа. При некоторых состояниях, например, дефиците железа или беременности,доля абсорбируемого железа может увеличиться до 20-30%, но все равно основная часть диетического железа не утилизируется.

Ежедневная потребность в железе зависит в основном от пола и возраста (таб.16), особенно она велика при беременности, у подростков и менструирующих женщин. Именно у этой категории людей наиболее высока вероятность развития дефицита железа, если возникает дополнительная его потеря или недостаточное поступление.

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

Главной причиной возникновения дефицита железа является хроническая кровопотеря в результате маточных и желудочно-кишечных кровотечений. Один мл цельной крови содержит примерно 0,5 мг железа, так что, несмотря на усиление всасывания железа у таких лиц, хроническая потеря даже небольших объемов крови приводит к дефициту железа. У женщин дефицит железа чаще возникает вследствие меноррагий (потеря более 80 мл крови в течение менструального цикла) или других вариантов гинекологической патологии. Тем не менее всем больным с железодефицитной анемии показано тщательное обследование желудочно-кишечного тракта для выявления возможного источника кровопотери.

Повышение потребности в железе у младенцев, подростков, беременных и кормящих грудью женщин способствует развитию дефицита железа. У новорожденных имеется запас железа из разрушающегося избыточного количества эритроцитов, однако к 3-6 месяцам эти запасы истощаются в связи с быстрым ростом, и возникает вероятность развития дефицита железа. Увеличение потребности в железе у беременных складывается из увеличения на 35% общего количества эритроцитов, передачи 300 мг железа плоду и кровопотери при родах. В общем, в ходе беременности и рождения ребенка женщина теряет примерно 500 мг железа.

Нарушение всасывания железа редко является единственной причиной железодефицитной анемии. Тем не менее, гастрэктомия (ускоренное прохождение пищи), хронический дуоденит, хронический атрофический гастрит, энтерит могут способствовать возникновению дефицита железа. Следует помнить, что сам дефицит железа способствует развитию хронического атрофического гастрита и дуоденита.

Подсчитано, что у взрослого мужчины, совсем не получающего железа из-за неадекватного поступления его с пищей или нарушения всасывания, железодефицитная анемия возникнет примерно через 8 лет. Поэтому всегда следует предусмотреть возможность одновременного существования нескольких причин дефицита железа.

Редко железодефицитная анемия может быть обусловлена нарушением инкорпорации связанного с трансферрином железа эритроидными клетками вследствие дефекта или отсутствия рецепторов к трансферрину. Эта патология может быть как врожденной, так и приобретенной вследствие появления антител к этим рецепторам.

По мере развития дефицита запасы железа в организме (ферритин, гемосидерин макрофагов ретикулоэндотелиальной системы) полностью истощаются до того как развивается анемия и возникает так называемый латентный дефицит железа. При прогрессировании дефицита возникает железодефицитный эритропоэз, а затем - анемия.

Дефицит железа приводит к развитию не только анемии, но и к негематологическим его последствиям. Они включают в себя замедление развития плода при тяжелом дефиците железа у матерей, изменения кожи, ногтей и слизистых оболочек, нарушение функции мышц, снижение толерантности при отравлениях тяжелыми металлами. Изменение поведения, снижение мотивации, интеллектуальных способностей также отмечены при дефиците железа. Известно, что негематологические проявления дефицита более выражены у детей, чем у взрослых. Восстановление запасов железа обычно приводит к исчезновению указанных изменений.

КЛИНИЧЕСКАЯ СИМПТОМАТИКА

Поскольку дефицит железа обычно развивается постепенно, симптоматика его, особенно в начальном периоде, может быть скудной. По мере прогрессирования заболевания появляются признаки так называемого сидеропенического синдрома: мышечная слабость, снижение работоспособности и толерантности к физической нагрузке, извращения вкуса и обоняния (pica chlorotica - больным нравится вкус мела, извести, запах краски, бензина и пр.), своеобразные изменения кожи, ногтей, волос, слизистых оболочек (глоссит, ангулярный стоматит, легко ломающиеся ногти и пр.). Эти симптомы могут появляться при нормальном содержании гемоглобина, т.е. при латентном дефиците железа.

Снижение концентрации гемоглобина сопровождается появлением признаков анемического синдрома: общей слабости, головокружения, сердцебиения одышки при физической нагрузке и т.п.

У многих больных железодефицитной анемией часто появляются жалобы, связанные с патологией желудочно-кишечного тракта (как правило, атрофического гастрита с ахлоргидрией): боли, чувство тяжести в эпигастральной области после приема пищи, снижение аппетита и т.д.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРИЗНАКИ

Лабораторные исследования позволяют выявить все этапы развития дефицита железа. Латентный дефицит железа будет характеризоваться резким уменьшением или отсутствием депозитов железа в макрофагах костного мозга, которые выявляются с помощью специальной окраски. Второй признак истощения запасов железа в организме - снижение ферритина в сыворотке крови (N: м -30-300 нг/мл, ж - 20-120нг/мл, дети - 7-140нг/мл).

Железодефицитный эритропоэз сопровождается появлением умеренного гипохромного микроцитоза при нормальной концентрации гемоглобина. Повышается уровень ненасыщенных трансферринов (больше 2/3 от общего N=23-45 мкмоль/л), снижается содержание насыщенных трансферринов (< 2/3 общего) и железа (9-31 мкмоль/л) в сыворотке крови. Увеличивается количество свободного протопофирина в эритроцитах в эритроцитах в связи с недостатком железа для его превращения в гем. Для железодефицитной анемии характерны снижение концентрации гемоглобина, более выраженные гипохромия и микроцитоз эритроцитов, появление анизоцитоза и пойкилоцитоза. Содержание ретикулоцитов нормальное или умеренно сниженное, но может увеличиваться после острой кровопотери. Лейкоцитарная формула обычно не меняется, содержание тромбоцитов нормальное или слегка повышенное. Концентрация железа и насыщенных трансферринов снижена, ненасыщенных трансферринов повышена. Клеточность костного мозга нормальная, может быть умеренная гиперплазия эритодного ростка. Количество сидеробластов резко снижено.

Если больного уже начали лечить препаратами железа или ему проводилась трансфузия эритроцитов, то микроскопии периферической крови могут выявляться “диморфные” эритроциты, т.е. сочетание гипохромных микроцитов и нормальных эритроцитов. При сочетании дефицита железа и витамина В 12 могут определяться одновременно гипохромные микроциты и гиперхромные макроциты.

На­вер­ное од­ни­ми из са­мых рас­про­стра­нен­ных оши­бок в ди­аг­но­сти­ке ане­мий яв­ля­ют­ся ошиб­ки в диф­фе­рин­ци­аль­ном ди­аг­но­зе ги­по­хром­ных мик­ро­ци­тар­ных ане­мий.

Диф­фе­рин­ци­аль­ный ди­аг­ноз про­во­дит­ся с та­лас­се­ми­ей, си­де­роб­ла­ст­ной ане­ми­ей и ане­ми­ей при хро­ни­че­ских за­бо­ле­ва­ни­ях.

При сбо­ре анам­не­за сле­ду­ет об­ра­тить вни­ма­ние на на­ли­чие при­зна­ков кро­во­те­че­ния, хро­ни­че­ских вос­па­ли­тель­ных за­бо­ле­ва­ний. Све­де­ния о на­след­ст­вен­но­сти или про­ис­хо­ж­де­нии боль­но­го мо­гут вы­звать пред­по­ло­же­ние о та­лас­се­мии.

Кли­ни­че­ским от­ли­чи­ем же­ле­зо­де­фи­цит­ных ане­мий от ука­зан­ных яв­ля­ет­ся на­ли­чие си­де­ро­пе­ни­чеч­ко­го­ син­дро­ма. Тща­тель­ное кли­ни­че­ское об­сле­до­ва­ние по­зво­ля­ет вы­явить при­зна­ки хро­ни­че­ско­го вос­па­ли­тель­но­го или злокачественного заболеваия, увеличение сезенки при талассемии.

При дефиците железа микроцитоз и гипохромия выражены пропорциональны степени анемии. Для анемии при хронических заболеваниях характерны небольшие гипохромия и микроцитоз. Врожденные варианты сидеробластной анемии характеризуются выраженной гипохромией и микроцитозом, а для приобретенных выраженный микроцитоз нехарактерен.

При гетерозиготной бета-талассемии или вариантах альфа-талассемии микроцитоз более выражен, чем гипохромия эритроцитов. анизоцитоз меньше, чем при железодефицитной анеми6 а мишеневидность и базофильная пунктация эритроцитов больше. Содержание гемоглобина А2 повышено при бета-талассемии и снижено прижелезодефицитной анемии и альфа-талассемии. Диагноз альфа-талассемии вероятен при исключении других причин гипохромной микроцитарной анемии с нормальным количеством эритроцитов (выраженный микроцитоз).

При талассемии содержание сывороточного железа повышено или нормальное, а у больных анемиями, обусловленными хроническими заболеваниями и дефицитом железа, снижено. Определение концентрации ферритина в периферической крови и содержащих железо макрофагов в костном мозге позволяет отличить железодефицитную анемию от анемии при хронических заболеваниях. Диагноз сидеробластной анемии устанавливается на основании определениисидеробластов в костном мозге.

Если диагностика железодефицитной анемии при выполнении соответствующих исследованиях обычно не представляет существенных проблем, то определение причины ее не всегда бывает простым, а нередко требует настойчивости врача и комплексного обследования больного. Одной из наиболее часто встречающихся ошибок при обследовании и лечении больных ЖДА является невыявление источника кровотечения. Особое внимание следует обратить на больных пожилого возраста, у которых дефицит железа может быть первым признаком злокачественного новообразования.

У девочек-подростков и женщин детородного возраста основной причиной дефицита железа обычно является меноррагия и повторные беременности, хотя следует исключить и другие возможные причины. У мужчин и женщин постменопаузного возраста основной причиной дефицита железа является кровотечение из желудочно-кишечного тракта и диагностический поиск должен быть направлен на выявление его источника. Всем больным с железодефицитной анемией показано тщательное обследование желудочно-кишечного тракта с исследованием кала на скрытую кровь, проведением фиброгастродуоденоскопии, ректороманоскопии. При необходимости показано проведение рентгеноскопии пищевода и желудка, ирригоскопии, фиброколоноскопии, УЗИ и компъютерной томографии органов брюшной полости. Если анализ на скрытую кровь свидетельствует о кровотечении из желудочно-кишечного тракта, а указанные методы не привели к идентификации источника, может быть проведена ангиография сосудов брюшной полости для исключения гемангиомы. точным методом идентификации кровотечения из желудочно-кишечног тракта является прба с радиоактивным хромом, при которой эритроциты больного после инкубации с хромом реинфузируются больному, а затем в течении 5 дней производится радиоактивная оценка кала больного. Обследование желудочно-кишечного тракта позволяет одновременно выявить причины возможного нарушения всасывания железа.

Если маточная и желудочно-кишечная кровопотери не подтверждаются, следует исключить более редкие ее источники (изолированный гемосидероз легких, макрогематурию, а также гемосидеринурию вследствие хронического внутрисосудистого гемолиза),

Следует еще раз подчеркнуть,что недостаток железа в пище и нарушение его всасывания реко бывают единственной причиной дефицита железа.

АНЕМИЯ, ОБУСЛОВЛЕННАЯ ХРОНИЧЕСКИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ

Анемия, обусловленная хроническими воспалительными и злокачественными заболеваниями - это вариант анемии, о котором относительномало сведений в нашей литературе, хотя это один из наиболее расространенных видов анемии. Анемия, обусловленная хроническими заболеваниями - это умеренно выраженная (концентрация гемоглобина обычно не менее 90 г/л) непрогрессирующая нормохромная или умеренно гипохромная анемия, которая, как правило, сочетается с гемосидерозом макрофагов ретикулоэндотелиальной системы (РЭС).

Среди заболеваний способствующих развитию таких анемий, можно выделить несколько групп.

В патогенезе анемий, обусловленными хроническими воспалительными и злокачественными заболеваниями, принимают участие по крайней мере три механизма: укорочение продолжительности жизни эритроцитов, нарушение реакции эритропоэза на анемию и нарушение способности макрофагов РЭС отдавать железо эритроидным клеткам.

Абсорбция железа в желудочно-кишечном тракте при таких анемиях нормальная или сниженная, но в любом случае достаточная для поддержания нормальных запасов железа.

Скорость снижения концентрации гемоглобина зависит от вида патологии и от выраженности воспалительного процесса. при инфекционных заболеваниях эта скорость составляет примерно 18 г/л за 1 неделю активного воспалительного периода. Достигнув определенного уровня (обычно 90 г/л), снижение концентрации гемоглобина прекращается.

Клиническая симптоматика.

Клинические признаки анемии, обусловленной хроническими воспалительными или злокачественными заболеваниями, определяются, прежде всего, проявлениями основной патологии. Поскольку снижение гемоглобина обычно небольшое, определяются признаки умеренно выраженного анемического синдрома. Клинически значимого сидеропенического синдрома у таких больных не бывает.

Лабораторные признаки.

1. Умеренно выраженная нормоцитарная нормохромная или умеренная гипохромная анемия;

2. Непрогрессирующая анемия, выраженность которой зависит от активности основного заболевания;

Дифферинциальный диагноз. Анемию, обусловленную хроническими воспалительными или злокачественными заболеваниями, следует отличать от других гипохромных анемий.

Необходимо подчеркнуть, что у таких больных патогенез анемии может быть комплексным. Например, у больных злокачественными новообразованиями желудочно-кишечного тракта хроническая кровопотеря может привести к дефициту железа, а метастазы в костный мозг - к миелофтизной анемии. Анемия хронических заболеваний при ревматоидном артрите часто сочетается с железодефицитной, вследствие хронических желудочных кровотечений на фоне применения противовоспалительных препаратов. Поэтому у каждого больного необходимо исключить все возможные причины анемии. Если содержание гемоглобина менее 90 г/л, то маловероятно, что единственной причиной его снижения является анемии, обусловленная хроническим заболеванием.

АНЕМИИ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ НАРУШЕНИЕМ СИНТЕЗА ДНК МЕГАЛОБЛАСТНЫЕ

Эта группа анемий характеризуется наличием в костном мозге мегалобластов - клеток эритроидного ряда, в которых вследствие нарушения синтеза ДНК развитие ядра отстает отразвития цитоплазмы. Отставание ядра приводит к образованию необычно крупных клеток с характерной “нежной” структурой ядерного хроматина и хорошо гемоглобинизированной цитоплазмой. Наиболее часто мегалобластные анемии возникают вследствие дефицита витамина В 12 или фолиевой кислоты, другие причины встречаются значительно реже.

Мегалоблатные изменения свойсвенны не только эритроидным клеткам, при соответствующих условиях они могут возникать и в других клетках костного мозга, а также в клетках эпителия желудочно-кишечного тракта и пр.

Витамин В 12 .

Витамин В 12 синтезируется микроорганизмами, человек получает его с пищей. Основными источниками витаминаВ 12 являются продукты животного происхождения (печень, мясо, рыба) в растительных прдуктах витамина В 12 нет.

Обычная диета содержит витамин В 12 в количестве, значительно превосходящем дневную потребность.

Витамин В 12 является коэнзимом для двух биохимических реакций: превращения гомоцистеина в метионин с помощью метилтетрагилрофолата и конверсии метилмалонил коэнзима А в сукцинил коэнзим А.

Фолиевая кислота.

Фолиевая кислота является предшественником большой группы соединений - фолатов, играющих важную роль в метаболических реакциях организма (синтез пуринов и пиримидинов, а также превращение гомоцистеина в метионин и серина в глицин). Нарушение синтеза пиримидина, возникающее при дефиците фолиевой кислоты, приводит к нарушению синтеза ДНК и является биохимической основой мегалобластных анемий.

Вклетки организма из плазмы поступает метилтетрагидрофолат, но для дальнейших биохимических реакций необходимо его превращение в тетрагидрофолат. для этого превращения и нужен витамин В 12 .

Мегалобластные анемии, не связанные с дефицитом витамина в 12 или фолиевой кислоты, также возникают вследствие нарушения синтеза пуринов или пиримидинов.

Удвоение хромосомной ДНК при наличии дефицита пуринов или пиримидинов может нарушаться, что приводит к хромосомным поломкам, гибели клеток в “S” фазе клеточного цикла и неэффективному эритропоэзу.

Этиология и патогенез.

Дефицит витамина В 12 .

Основной причиной дефицита витамина В 12 является пернициозная анемия. Значительно реже он возникает в результате недостатка его в пище, гастрэктомии или патологии кишечника. Дефицит витамина В 12 не возникает вследствие повышения потребности в нем или потери витамина из организма, поскольку запасы в организме истощаются только через 2-4 года после прекращения поступления. Кратковременную инактивацию витамина В 12 в организме может вызвать применение закиси азота при анестезии.

Причиной пернициозной анемии(ПА) является аутоиммунное поражени слизистой желудка, с развитием атрофического гастрита и наушением продукции соляной кислоты и внутреннего фактора.

ПА возникает у женщин чаще, чем (1,6:1), обычно в возрасте старше 60 лет. Нередко встречается сочетание ПА с такими заболеваниями, как аутоиммунный тиреодит, витилиго, недостаточность коры надпочечников, гипогаммаглобулинемия. ПА чаще встечается у людей с 2-ой (А) группой крови, голубыми глазами и ранней сединой. Наконец, у 2-3% больных ПА развивается рак желудка.

Дефицит фолиевой кислоты.

Наиболе частой причиной дефицита фолиевой килоты является неадекватное поступление ее с пищей, особенно в сочетании повышенной потребностью в этом витамине (таб.25). К повышению пторебности в фолиевой кислоте приводит повышеный рост любых клеток организма, включая беременность. В связи с относительно небольшими запасами в организме дефицит фолиевой кислоты может развиться быстро.

Нередко развивается сочетанный дефицит витамина В 12 и фолиевой кислоты. Так, выраженный дефицит одного витамина может привести к поражению слизистой желудочно-кишечного тракта и, тем самым, к дефициту второго. Кроме того, дефицит витамина В 12 может быть причиной дефицита фолатов в клетках.

Поскольку фолиевая кислота и витамин В 12 принимают участие в различных биохимических процессах, их дефицит или нарушение метаболизма приводят к поражению многих органов и систем (таб.26).

Одной из причин неврологических осложнений при дефиците витамина В 12 считают дефицит метионина, что приводит к нарушению образования миелина нервных волокон. Кроме того, нарушение синтеза сукцинил-коэнзима А способствует образованию большого количества нефизиологических жирных кислот, встраивающихся в липиды нейронов, что тоже может привести к поражению нервной системы. Врезультате развивается прогрессирующая нейопатия с поражением периферических чувсвительных нервов, а также задних и боковых стволов спинного мозга (фуникулярный миелоз).

Клинические признаки дефицита витамина В 12 развиваются медленно, постепенно. Клиническая картина состоит из анемического синдрома, симптомов поражения желудочно-кишечного тракта и нервной системы. Иногда клиническая симптоматика может быть сглаженной и анемия выявляется случайно. Нередко такие больные попадают к гематологу после длительного обследования и неэффективного лечения у других специалистов.

При осмотре часто выявляется не только бледность: но и умеренно выраженная желтушность кожи и склер: связанная с с внурикостномозговым гемолизом вследствие неэффективного гемопоэза.

Поражение желудочно-кишечного тракта характеризуется неприятными ощущениями и болями в языке, появлением болезненных трещин в углу рта, снижением аппетита, ахиллическими поносами, снижением массы тела. При осмотре у таких больных выявляется ангулярный стоматит, ярко красный болезненный язык с атрофированными сосочками - “ лакированный язык“. Иногда определяется умеренно выраженные гепато- и спленомегалия.

Первыми признаками поражения нервной системы при дефиците витамина В 12 являются онемение, парестезии конечностей, затем появляются слабость, нарушение походки и координации, атаксия. Нередко больные падают в темноте. Нейропатия чаще развивается у мужчин. Выраженность рефлексов может быть повышена или снижена, выявляется положительная проба Ромберга, симптом Бабинского.

Психические нарушения варьируют от легкой раздражительности до тяжелой деменции и выраженного психоза. Редко встечается атрофия зрительного нерва.

Дефицит фолиевой кислоты проявляется анемическим синдромом и поражением желудочно-кишечного тракта, которое может быть более выражено, чем при дефиците витамина В 12 . Неврологических расстройств придефиците фолиевой кислоты не бывает.

Лабораторные признаки мегалобластных анемий:

1. Макроцитарная гиперхромная анемия (при сочетании с дефицитом железа может быть менее выраженной).

2. Пойкилоцитоз (овалоциты, дегенеративные формы эритроцитов), тельца Жоли, кольца Кебота. В тяжелых случаях определяются мегалоциты и мегалобласты.

3. Количество ретикулоцитов снижено, отсутствует ритикулоцитарная реакция на анемию.

4. Лейкопения, тромбоцитопения. Характерна гиперпигментация (6 и более сегментов) ядра нейтрофилов, иногда встречаются гигантские палочкоядерные нейтрофилы и метамиелоциты.

5. Костный мозг: выраженная гиперплазия эритроидного ростка, мегалобластный тип кроветворения - увеличение размеров эритротидных клеток, “нежная “ структура ядра отхорошо гемоглобинизированной цитоплазмы. Встечаются гигантские клетки нейтрофильного ряда аномальной формы.

6. Повышение содержания в сыворотке несвязанного билирубина, лактатдегидрогеназы; содержание сывороточного железа и ферритина нормальное.

Обследование пациента может быть проведено амбулаторно, если тяжесть анемии и поражения нервной системы не требует госпитализации. При пернициозной анемииобязательно проведение фиброгастроскопии для выявления хроническогоатрофическогогастрита и исключения рака желудка. Диагноз основывается на специфических изменениях крови и костного мозга. Выраженность лаборатоных признаков обычно пропорционально дефициту витамина В 12 или фолиевой кислоты, поэтому на ранних стадиях заболевания могут быть затруднения в диагностике. Важно помнить, что характерные изменения костного мозга исчезают через 1-2 суток после начала специфической терапии, поэтому стернальная пункция должна быть сделана до применения витамина В 12 или фолиевой кислоты.

Дифференциальный диагноз мегалобластных анемий проводится путем исключения причин дефицита витамина В 12 и фолиевой кислоты. Важно установить, с дефицитом какого именно витамина связана анемия, поскольку назначение больших доз фолиевой кислоты больным пернициозной анемией может привести не только к улучшению гематологических показателей, но и к прогрессированию неврологической симптоматики. Кроме того, больные с дефицитом фолиевой кислоты как правило не нуждаются в многолетней терапии.

При выяснении анамнеза важно оценить характер питания больных (дефицит витамина В 12 чаще бывает у вегетариацев, фолиевой кислоты - плохо питающихся людей), их социальный статус (дефицит фолиевой кислоты - признак бедности), сопутствующие заболевания (дефицит фолиевой кислоты часто возникает у алкоголиков) и ранее проведенное лечение (препараты, влияющие на метаболизм витамина В 12 и фолиевой кислоты).

Наличие характерной неврологической симптоматики свидетествует о дефиците витамина В 12 . Обязательное инструментальное обследование желудочно-кишечного тракта помогает определить причину анемии. Для дефицита витамина В 12 характерен атрофический гастрит с ахлоргидрией. При проведении пробы сгистамином pH желудочного сока у таких больных остается более 5,0.

В сложных случаях возможно определение содержания витамина В 12 и фолиевой кислоты в плазме крови.

АПЛАСТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ

Апластическая анемия характеризуется панцитопенией (анемией, лейкопенией и тромбоцитопенией) и аплазией костного мозга.

Распространенность идиопатической апластической анемии широко варьирует в различных регионах и составляет 10-35 случаев на миллион населения в год. Распределение по возрасту достаточно равномерное до 60 лет, после чего частота возникновения апластической анемии возрастает. Идиопатическая апластическая анемия несколько чаще возникает у мужчин.

Классификация. Этиопатогенетически апластические анемии делят на первичные, среди которых выделяют врожденные и приобретенные, и вторичные, возникшие вследствие различных внешних воздействий (таб.11).

Кроме того, апластические анемии делят по степени тяжести. Тяжелой называют апластическую анемию при наличии по крайней мере двух из следующих критериев:

Количество гранулоцитов менее 0,5х10*9/л;

Количество тромбоцитов менее 20х10*9/л;

Количество гранулоцитов после коррекции менее 1%.

А = рет х эр / 5

где А - количество ретикулоцитов после коррекции;

Кроме этих критериев для тяжелой апластической анемии характерна клеточность костного мозга менее 30%. Точная диагностика тяжести апластической анемии принципиально важна для прогноза и правильного лечения заболевания.

Этиология и патогенез.

Этиология апластической анемии определяется видом заболевания, указанным в. Более чем в 50% случаев апластической анемии этиологической фактор выявить не удается и анемия называется идиопатической. Общим для всех апластических анемий является резкое снижение количества плюрипотентных кроветворных клеток и их неспособность обеспечить полноценный гемопоэз.

Клинические проявления.

Клиника апластической анемии может быть различной. Иногда заболевание возникает остро и стремительно прогрессирует. Чаще оно развиается постепенно и проявляется нарастающим анемическим синдромом. Такие больные жалуются на общую слабость, сердцебиение, снижение толерантности к физической нагрузке, одышку и т.д. Тромбоцитопения может привести к развитию геморрагического синдрома: Подкожным кровоизлияниям, кровоточивости десен, меноррагиям, повторным кровотеченям. Нейтропения может манифестировать повторными атипично протекающими инфекциями. В начале заболевания часто возникают ангина, стоматит, пневмония, парапроктит. Угрожающие жизни генерализованные инфекции в начале заболевания возникают относительно редко.

Лабораторные признаки:

1.Нормоцитарная нормохромная или макроцитарная анемия различно степени в зависимости от тяжести болезни. Значительное снижение количества ретикулоцитов, отсутствие ритикулоцитарной реакции на анемию.

2. Лейкопения с селективным снижением количества нейтрофилов. Нередко развивается агранулоцитоз. Морфологически нейтрофилы выглядят нормально, хотя нередко определяется токсическая зернистость; содержание щелочной фосфатазы высокое. В тяжелых случаях развиваются абсолютная моноцитопения, лимфопения.

3. Тромбоцитопения очень характерна для апластической анемии, в тяжелых случаях количество тромбоцитов менее 20х10*9/л. В отличие от иммунной тромбоцитопении размеры тромбоцитов не увеличены.

4. Костный мозг малоклеточный. В миелограмме обычно резко снижено количество мегакариоцитов и миелоидных клеток, в меньшей степени выражено уменьшение количества эритроидных клеток. Характерно увеличение относительного количества клеток лимфоидного ряда и плазматических клеток. Увеличение количества бластов и клетки негематологических опухолей не определяются.

5. Трепанобиопсия является обязательным исследованием при подозрении на апластическую анемию. Характерно почти полное (более 75%) замещение жировой тканью миелоидной. В миелоидной ткани определяются небольшие группы эритроидных клеток, малочисленные гранулоциты и единичные мегакариоциты. В тяжелых случаях в костном мозге встречаются только плазматические клетки.

6. При идиопатической апластической анемии цитогенетическое исследование не выявляет характерных хромосомных аномалий, в отличие от анемии Фанкони, некоторых вариатов миелопоэтического синдрома и острого лейкоза.

Выявление у больного двух- или трехростковой цитопении является показанием для консультации гематолога. Начальное обследование может быть проведено амбулаторно при отсутствии глубокой цитопении, Клинических признаков инфекционных и геморрагических осложнений. В последних случаях необходима срочная госпитализация в специализированный стационар.

Прогноз, исходы заболевания.

Прогноз течения идиопатической апластической анемии определяются, прежде всего, тяжестью заболевания, возрастом больного и вариантом проводимого лечения. Принципиально важно определить тяжесть заболевания, поскольку 50% больных с тяжелой апластической анемией умирают в первые 6 месяцев и вероятность 3-летнего выживания для них не превышает 30%. Примерно такие же перспективы у болных апластической анемией вследствие вирусного гепатита и применения левомицетина. Основной причиной летальных исходов у этих больных являются инфекционные и геморрагические осложнения. У больных моложе 20 лет и пожилых прогноз, как правило, хуже, чем у людей среднего возраста. Применениесовременных методов лечения позволяет резко увеличить продолжительность жизни больных тяжелой апластической анемией.

Идиопатическая апластическая анемия средней степени тяжести характеризуется значительно более благоприятным течением. Возможно острое непродолжительное течение со спонтанной ремиссией. Более часто Залевание протекает хронически, и при адекватном лечении возможна полная длительная ремиссия и выздоровление, хотя нередко в течение длительного времени сохраняется тромбцитопения. При этом сохраняется вероятность рецидивов, которые могут быть тяелыми. Менее вероятна трансформация заболевания в острый лейкоз, миелодисплазию или пароксизмальную ночную гемоглобинурию.

Дифферинциальный диагноз.

Дифферинциальная диагностика апластической анеми проводится путем исключения других причин панцитопении. Тщательный сбор анамнеза необходим для выявления врожденных видов патологии, исключения токсического или радиационного поражения кроветворения, парксизмальной ночной гемоглобинурии, а также инфекционных и аутоиммунных заболеваний. Наличие спленомегалии и/или лимфаденопатии ставит под сомнение возможность апластической анеми. Дефицит витамина В 12 и фолиевой килоты можно исключить с учетом характерных осбенностей клеток крови и костного мозга. Исследование аспирата и трепанобиоптата костного мозга позволяет исключить миелодиспластический синдром, гемобластозы, метастазы опухолей в костный мозг, милофиброз и т. д.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ.

Анемия может быть проявлением широчайшего спектра различных заболеваний и, соответственно, является одним из самых распространенных видов патологии. Распространенность и разнообразие анемий являются предпосылками к возникновению достаточно часто встречающихся диагностических и лечебных ошибок. Знание этиологии, патогенеза, клиники, диагностики и лечения анемий необходимо для успешной работы врача.

Литература:

Справочник по гематологии: Ростов н/Д.: Феникс, 2000.

Руководство по гематологии: / Под ред. А.И.Воробьёва. – М.:Медицина, 1985.

Руководство по гематологии: в 3т. Т.1. Под ред. А.И.Воробьёва. М.: Ньюдиамед: 2002.

Окороков А.Н. – «Диагностика болезней внутренних органов». Руководство, т. 4. М., 2001 г.

Методики клинических лабораторных исследований. Справочное пособие. Т1./ Под. ред. В.В.Меньшикова - М.,Лабора.2008.-448с.

К.А.Лебедев, И.Д.Понякина. «Иммунограмма в клинической практике. – М.,Наукв.1990. – 224с.

Для подготовки данной работы были использованы материалы с сайта http://www.neuronet.ru/bibliot/semiotika/

Периферическая кровь при . Свойственные крови морфологические изменения заключаются в микроцитозе и гипохромии. Однако эти признаки отражают длительную недостаточность железа, сочетающуюся с тяжелой анемией. Исходно, когда в процессе гемоглобиногенеза отмечается отрицательное влияние недостаточного подвоза железа в костный мозг, кроветворение начинает приспосабливаться к новым условиям. По началу сокращается объем эритроцитов.

Микроцитоз и нормохромия обычное явление у женщин при показателе гемоглобина от 9 до 10 г на 100 мл. Гипохромия развивается, когда показатель уровня гемоглобина падает до меньших значений, причем вначале она умеренная, а затем становится все более выраженной. При тяжелой форме анемии эритроциты имеют кольчатый аспект (аннулоциты) или обретают вид клеток-мишень. Пойкилоцитоз наблюдается лишь при тяжелых формах анемии (Дачие и сотр.).

Показатели эритроцитов свидетельствуют о небольшом объеме (менее 80 мкг3), о количестве гемоглобина менее 27 пг и о средней концентрации гемоглобина на каждый эритроцит (менее 30 г/100/мл.). В принципе число ретикулоцитов в норме или немного больше; лишь е редких случаях их число занижено. Число эритроцитов обычно нормальное или немного меньшее нормы. Вот почему определение не дает точную справку о тяжести анемии. В отдельных случаях, особенно у детей, число эритроцитов превышает 5 млн/мм3. Следует отметить, что, при железодефицитной анемии увеличивается устойчивость эритроцитов к гипотонии.

Наиболее часто число лейкоцитов укладывается в норму . При длительной недостаточности железа развивается умеренная гранулоцитопения. В некоторых случаях выявляются гиперсегментированные нейтрофилы. Их появление при недостатке железа можно объяснить развитием вторичной недостаточности фолиевокислых солей или витамина В12 (Брукнер и сотр.).

В большинстве случаев показатель численности тромбоцитов высокий , однако еше не разработано четкое объяснение этому явлению. Высказана мысль о возможности появления тромбоцитоза в результате активной кровоточивости. В случаях тяжелой или длительной анемии отмечена умеренная тромбоцитопения, обратимая после проведения железотерапии.

У страдающих железодефицитной анемией количество клеточной массы в костном мозге выше нормы. Рост показателя костномозговых клеток объясняется увеличением числа эритробластов. Последние, в частности полихроматофильные и оксифильные меньших размеров, чем нормальные эритробласты в связи с сокращением количества цитоплазмы. Исследование мазка в условиях железодефицитной анемии выявляет не только малые размеры эритробластов, но также их нерегулярный, "изорванный" контур. В таких клетках были описаны аспекты дисэритропоэза и кариорексиса, почкования ядер, в некоторых случаях многоядерность и ядерные фрагменты.

Непосредственное исследование , без окраски, размозженных на стекле зерен костного мозга не выявляет наличие аггрегатов мелких, нерегулярных, золотистых, характерных гемосидерину частиц. Окраска по Перлсу выявляет отсутствие запасного железа в макрофагах и наличие менее 10% сидеробластов (Дачие и сотр.). В целях определения заболевания железодефицитной анемией этот тест представляет наибольшее диагностическое значение.

Сывороточное железо при железодефицитной анемии . Концентрация железа в сыворотке всегда меньше 50 мкг/100 мл., причем в отдельных случаях она не больше 10 мкг/100 мл. Общая связывающая способность железа (ОССЖ), отражающая количество находящегося в кровотоке трансферина, чаще завышена и лишь в редких случаях укладывается в норму или занижена. У больных с заниженной ОССЖ возможно вмешательство и других факторов, например гипопротеинемии (McGibbon и Mollin5). Насыщение трансферином (железо сыворотки/ОССЖ х 100) в любом случае меньше 16%, однако встречаются и случаи 1%-ой насыщенности.

Следует обратить особое внимание на интерпретацию насыщения трансферином у женщин на последнем квартале беременности. У последних насыщение трансферином менее 16% не всегда указывает на наличие недостатка железа. Объяснение такому явлению следует искать в повышении количества трансферина, что характерно беременным независимо от возможного дефицита железа.

Показатель свободного протопорфирина эритроцитов (СПЭ) в принципе характеризуется высокими значениями - более 70 мкг/100 мл. а в отдельных случаях даже больше 300 мкг/мл. При этом следует обратить внимание на тот факт, что на повышение уровня СПЭ влияет больше продолжительность железо дефицита, чем его интенсивность (Dameshek).

Показатель феритина в сыворотке - растворимой формы находящегося в запасе железа-составляет менее 12 мкг/л. у женщин и детей раннего возраста и менее 35 мкг/л. у мужчин. Существует четкая взаимосвясь сывороточного феритина и количеством железа выявляемого в костном мозге и печени путем окраски по Перлсу.

Кинетика железа . В процессе выявления недостатка железа кинетика последнего не применяется как текущий метод. При использовании этого метода обнаруживается весьма быстрый клиренс железа плазмы, перенос железа в костный мозг и его расход нормальными или увеличенными эритроцитами, при этом интенсивность и скорость метаболизма железа эритроцитов больше нормы. Эти данные свидетельствуют о наличии неэффективного кроветворения в условиях недостатка железа:

Диагностирование тяжелой железодефицитной анемии по клиническим и лабораторным данным дело несложное, при этом сделанное определение подтверждается терапевтическим испытанием. Осложнения появляются при мало выраженной форме анемии и нечетких клинических и лабораторных признаках. Ниже в таблице приведены морфологические, биохимические и цитохимические данные, на основе которых дифференцируются этапы недостатка железа.

Элементы лабораторного диагноза стадий железной недостаточности

Железодефицитную анемию следует отличать от остальных видов гипохромной анемии. Среди последних, на втором месте по частоте после железодефицитной анемии, находится бета-талассемия (по данным приема для страдающих болезнями крови при Центре гематологии). Учитывая тяжесть заболевания, ранный возраст страдающего и характерную клиническую картину тяжелая бета-талассемия (анемия Кули) распознается без затруднений.

В противоположность этому легкая форма бета-талассемии в отдельных случаях не различима от железодефицитной анемии по клиническим признакам и результатам морфологического исследования крови. Возможные кровоточивость в анамнезе, наблюдаемые в слизистых оболочках и роговых образованиях изменения, равно как и бледность сыворотки подсказывают диагноз железодефицитной анемии. Гипохромия и микроцитоз общее, для обеих групп явление, однако при талассемии они выделяются более ярко.

Отмечаем, что, при талассемии , более характерной чертой микроцитоза это не сокращенный диаметр эритроцитов, а их значительно уменьшенная толщина (микроплатициты). Вот почему выраженная гипохромия с показателем гемоглобина примерно 10 г/100 мл или более подсказывает диагноз талассемии. Также, при железодефицитной анемии с более 8 г/100 мл гемоглобина пойкилоцитоз единичное явление, в то время как при талассемии наблюдается часто. В условиях талассемии выраженный микроцитоз отражается ростом численности эритроцитов, по сравнению с железодефицитной анемией.

Что касается остальных лабораторных данных следует не забывать, что при талассемии чаще наблюдаются такие признаки, как повышенное число ретикулоцитов, полихроматофильных эритроцитов и наличие точечно-базофильных красных кровяных клеток, к тому же осмотическая устойчивость последних больше.

В связи со сказанным для различения этих двух заболеваний наибольшую ценность представляют тесты метаболизма железа. В принципе, при талассемии показатель железа в крови характеризуется нормальными или завышенными значениями. Редко, у больных с хронической кровоточивостью развивается гипосидеремия. В таких случаях ОССТЖ, показатель которой при талассемии отличается низкими значениями (обычно менее 250 мкг/100 мл), увеличивается до нормы и даже более.

За исключением случаев, осложненных недостатком железа , костномозговые запасы железа при талассемии укладываются в норму или несколько больше. В отдельных случаях количество железа в митохондриях нормобластов очень велико, что создает аспект кольчатых сидеробластов.

Анемия с многонедельным течением , развивающаяся при инфекциях и хронических воспалениях, в принципе носит нормоцитный и нормохромный характер, причем эта характеристика действительна и в отношение анемий, наблюдаемых при свежих новообразованиях. Но после длительного течения в условиях этих заболеваний анемия становится микроцитной и гииохромной. В подобном случае различение этой анемии от железодефицитной возможна путем выявления первичного заболевания, в частности посредством лабораторных исследований. Морфологическое исследование крови не представляет данные, способствующие дифференциальному диагнозу.

Элементы дифференциальной диагностики при гипохромной анемии

Концентрация железа в сыворотке невелика в обеих группах заболеваний, в то время как показатель ОССТЖ в принципе высокий при железодефицитной анемии и низкий при хронических воспалениях и новообразованиях. По этой причине коэффициент насыщенности трансферина меньше у страдающих железодефицитной анемией. Обследование дополняется определением гемосидерина на костномозговом мазке. В костном мозге страдающих хроническим воспалением и новообразованием содержатся макрофаги, загруженные гемосидерином, который всегда отсутствует в условиях железодефицитной анемии. При обоих заболеваниях сидеробласты обнаруживаются в малом количестве или совсем отсутствуют.

В процессе, диагностирования возникают затруднения и в случае сидеробластической анемии. Тем не менее, в условиях сидеробластической анемии, эритроциты отличаются частным видом. На мазге различаются две популяции эритроцитов, из них одна микроцитная и гипохромная) другая - макроцитная и нормохромная («частичная гипохромия»). Дифференциальная диагностика основывается на определении метаболизма железа, который, при сидеробластической анемии, отражает нормальную или завышенную сидеремию, нормальную или низкую ОССТЖ и высокий показатель гемосидерина в костном мозге с наличием кольчатых сидеробластов.

Из гемолитических анемий наличие гипохромии отмечается при гемоглобинопатиях К, КС, Е, Кёлн. В отдельных случаях наблюдаются клетки мишень. Высокие показатели сидеремии и гемосидерина в костном мозге исключают возможность наличия железодефицитной анемии. Гемолитическая анемия с хроническим внутрисосудистым гемолизом, в частности ночной пароксизмальной гемоглобинурией сочетается с характерной для железодефицитной анемии картиной. Дифференциация возможна по признакам гемолиза и данным лабораторных анализов специфических ночной пароксизмальной гемоглобинурии.