Резюме
Метформин относится к группе бигуанидов. Он повышает чувствительность тканей к инсулину и снижает уровень сахара в крови. Имеются опасения, что прием метформина может приводить к развитию лактат-ацидоза у пациентов, которым выполняют диагностические процедуры, требующие введения йодосодержащих контрастных веществ, и у пациентов, имеющих почечную или сердечную недостаточность. В многочисленных исследованиях был выполнен обзор данных, на которых базируются подобные опасения, в результате чего был сделан вывод, что метформин редко является причиной лактат-ацидоза. Общепринятое мнение о том, что всем пациентам необходимо прекращать прием метформина за 48 ч до и в течение 48 ч после выполнения вмешательств с введением контрастных веществ, представляется нелогичным, лишенным какой-либо доказательной базы и не соответствует принципам приемлемой клинической практики. У пациентов с сердечной недостаточностью данное заболевание может предрасполагать к развитию лактат-ацидоза, при этом назначение метформина приводит скорее к улучшению наблюдаемых исходов, нежели к увеличению возможных рисков.
Ключевые слова
Метформин, лактат-ацидоз, риск.
Метформин, препарат из группы бигуанидов, повышает чувствительность тканей к инсулину, угнетает протекание глюконеогенеза в печени и, как следствие этого, понижает уровень сахара в крови. Он может быть назначен в комбинации с любым другим пероральным противодиабетическим средством и с инсулином. Для него характерен малый период полувыведения — около 6 ч; 90 % препарата выводится почками в течение 24 ч. При применении метформина существуют те же опасения, что и при использовании его бигуанидного предшественника — фенформина: у последнего была обнаружена сильная взаимосвязь с развитием лактат-ацидоза, в связи с чем в 1978 г. он был запрещен для клинического применения .
Среди врачей сформировалось мнение, что метформин вызывает лактат-ацидоз у пациентов с диабетом или почечной дисфункцией. Поэтому возможность его применения у пациентов с сердечными заболеваниями во время внутривенного или внутриартериального введения контрастных веществ, а также у пациентов с сердечной недостаточностью является спорной. Во многих протоколах катетеризации сердца оговорено, что метформин должен быть отменен за 48 ч до и в течение 48 ч после любого планового диагностического или лечебного вмешательства. У пациентов, которые не прекратили прием метформина, вмешательство часто выполняют с отсрочкой, что ухудшает ожидаемые от него результаты.
Метформин не обладает нефротоксичным действием и не взаимодействует с йодосодержащими контрастными веществами. Рекомендации по отмене этого препарата основаны на существовании теоретического риска развития лактат-ацидоза у пациентов, предрасположенных к острому нарушению функции почек, после введения контрастных веществ. В этом случае возможно накопление метформина, который может повысить концентрацию молочной кислоты в плазме крови. Однако насколько верифицирована эта концепция?
Риски, связанные с прекращением приема метформина
Наличие гипергликемии само по себе может быть вредным во время выполнения достаточно тонких коронарных и каротидных вмешательств . В дополнение к этому не были проведены специальные исследования, направленные на оценку долговременных эффектов «гипергликемии отдачи» у пациентов после временного прекращения приема метформина. Однако нужно отметить, что последствия прекращения приема метформина сроком на 1-2 недели были изучены в рамках Diabetes Prevention Program (Программа профилактики диабета), в которой 3234 пациента с нарушенной толерантностью к глюкозе были случайно распределены к приему плацебо, метформина или модификации стиля жизни; период наблюдения составил в среднем 2,8 года . Было выяснено, что в этот период времени вероятность развития диабета (определяемого по нарушению перорального теста толерантности к глюкозе) увеличивалась на 50 % в группе с метформином по сравнению с плацебо-группой, хотя различия и не достигали статистической значимости (p = 0,098).
Риски, связанные с продолжением приема метформина
Лактат-ацидоз у пациентов без сахарного диабета развивается при наличии инфекций, рака, печеночной и почечной недостаточности и при отсутствии коррекции этих заболеваний всегда ведет к летальному исходу. Факторы риска развития лактат-ацидоза во многом являются сходными и независимыми от диабетического статуса. Факторы риска, предрасполагающие к развитию лактат-ацидоза:
— возраст > 80 лет;
— тканевая гипоксия;
— снижение сердечного выброса;
— дыхательная недостаточность;
— печеночная недостаточность;
— почечная недостаточность;
— сепсис;
— хирургическое вмешательство;
— интоксикация этанолом;
— диабетический кетоацидоз;
— голодание/пониженное питание;
— синдром укороченной тонкой кишки (еюно-илеальный анастомоз, резекция тонкой кишки);
— антиретровирусная терапия;
— высокие дозы (намеренное завышение дозы) метформина > 2 г/день.
Метформин был разрешен к применению в США в мае 1995 г., и в течение последующих 12 месяцев в Управление по надзору за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств (Food and Drug Administration (FDA)) поступили сообщения о развитии лактат-ацидоза у 66 пациентов, получавших метформин. У 47 пациентов диагноз был установлен на основе повышения концентрации лактата в плазме крови (> 5 ммоль/л), в соответствии с принятыми критериями диагностики лактат-ацидоза . Из них у 43 пациентов присутствовал один или больше фактор риска развития лактат-ацидоза: у 30 наблюдались заболевания сердца (18 страдало от сердечной недостаточности), у 13 присутствовала почечная недостаточность (причем 2 пациентам выполняли гемодиализ). У 3 пациентов наблюдалась хроническая обструктивная болезнь легких, 8 пациентов были в возрасте старше 80 лет. Лишь у 4 из 47 пациентов не было обнаружено видимых факторов риска развития лактат-ацидоза на момент начала терапии метформином; все они выздоровели от лактат-ацидоза. После получения этих данных связь между приемом метформина и лактат-ацидозом вызвала значительные противоречия, основываясь главным образом на единичных сообщениях, с частотой, оцениваемой в настоящее время как 2-5 случаев на 100 000 пациенто-лет .
Частота развития лактат-ацидоза у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа была одинаковой среди пациентов, принимавших и не принимавших метформин, после исключения факторов риска, связанных с развитием лактат-ацидоза . Смертность среди пациентов с лактат-ацидозом, приписываемым приему метформина, составляет примерно 40 % и связана, по-видимому, с сердечной недостаточностью. Создается впечатление, что в большинстве случаев метформин не был изначальной причиной лактат-ацидоза, но мог вносить вклад в увеличение его тяжести. Этио-логия лактат-ацидоза является достаточно сложной и, как полагают, связана со сдвигом внутриклеточного окислительно-восстановительного потенциала с аэробного на анаэробный механизм, что приводит к внутриклеточной продукции лактата .
Было выполнено интересное ретроспективное исследование, в рамках которого попытались ответить на вопрос, учитывались ли при назначении метформина опубликованные в литературе противопоказания и соблюдались ли требуемые меры предосторожности . Было обнаружено, что врачи (предположительно осведомленные о потенциальной способности метформина вызывать лактат-ацидоз) редко точно следовали инструкциям и назначали метформин пациентам с заболеваниями, которые потенциально могли повлечь за собой развитие лактат-ацидоза. Несмотря на этот «минус», случаи лактат-ацидоза отмечены не были. В другом аналогичном исследовании, выполненном в Шотландии и включавшем 1847 пациентов, принимавших метформин, назначение препарата шло вразрез с инструкциями у 24,5 % пациентов, но, несмотря на это, лактат-ацидоз в течение 30 месяцев наблюдения развился только у 1 пациента, который умер от сердечной недостаточности.
Метформин и сердечная недостаточность
Диабет является частым сопутствующим заболеванием у пациентов с сердечной недостаточностью и обусловливает более плохой прогноз . Метформин «противопоказан» при сердечной недостаточности в связи с наличием теоретического риска развития лактат-ацидоза, несмотря на то, что соответствующие длительные исследования выполнены не были. С другой стороны, в литературе, посвященной сердечной недостаточности, накоплено значительное количество данных, подтверждающих безопасность метформина. Результаты больших ретроспективных анализов регистров свидетельствуют о том, что, как это ни парадоксально, метформин является единственным противодиабетическим средством, который снижает заболеваемость (снижение частоты повторных госпитализаций по поводу сердечной недостаточности) и смертность у пациентов с сердечной недостаточностью, включая пожилых пациентов . Более того, ни одного случая лактат-ацидоза в этих исследованиях отмечено не было.
Был предложен механизм, который мог бы объ-яснить наблюдаемые улучшения. В модели сердечной недостаточности у мышей было показано, что кардиопротективные свойства метформина не зависят от его гипогликемических эффектов и опосредованы активацией АМФ-активируемой протеинкиназы .
Недавно было предпринято пилотное исследование, чтобы оценить возможность проведения крупного рандомизированного контролируемого исследования с конечными точками, направленными на оценку безопасности назначения метформина при сердечной недостаточности. Рандомизационный план предусматривал назначение либо метформина в дозе 1500 мг/день, либо сравнимого плацебо в течение 6 месяцев. В результате в исследование не удалось набрать пациентов, поскольку все 58 пациентов, проходивших скрининг, были исключены из исследования. Основные причины исключения из исследования сводились к использованию инсулина, наличию уровня гликозилированного гемоглобина < 7 % и приему высоких доз метформина. Пилотное исследование было прервано, а шансы на проведение крупного исследования стали почти безнадежными.
Много вопросов возникает также в отношении правомочности «противопоказаний» к назначению метформина у пациентов с диабетической кардиомиопатией, основанных на устаревших и неподтвержденных опасениях относительно способности данного препарата вызывать лактат-ацидоз .
Данные о безопасности
Чтобы снизить напряженность вокруг безопасности метформина, фармацевтическая компания Bristol-Myers Squibb (Нью-Йорк, США) инициировала проведение большого исследования COSMIC (the Comparative Outcomes Study of Metformin Intervention versus Conventional approach — Сравнительное исследование безопасности метформина и других противодиабетических средств) длительностью 1 год, в рамках которого сравнили лечение метформином и «обычную терапию» другими противодиабетическими средствами. В результате не было обнаружено различий в безопасности между 7227 пациентами, принимавшими метформин, и 1505 пациентами, принимавшими «обычную терапию». Ни в одной из групп не развился лактат-ацидоз .
В двух больших, независимых от фармацевтических компаний клинических исследованиях были получены очень впечатляющие доказательства безопасности и эффективности метформина. Во-первых, в рамках крупного исследования UKPDS (UK Prospective Diabetes Study — Проспективное исследование диабета в Великобритании) субпопуляция из 753 пациентов с избыточным весом была рандомизирована либо к лечению традиционным методом, включающим только лишь диету (n = 342), либо к интенсивному гликемическому контролю с помощью метформина (n = 411). Метформин продемонстрировал большую эффективность в отношении снижения частоты развития связанных с диабетом конечных точек, включая макрососудистые осложнения, без негативного влияния на безопасность как в данной рандомизированной когорте, так и во всей популяции исследования UKPDS (n = 4075) в течение медианы времени наблюдения 10,7 года . Следует отметить, что метформин приводит также к снижению массы тела, что оказывает положительное влияние на сердечно-сосудистые риски у пациентов с диабетом и ожирением . Безопасность и эффективность метформина была подтверждена Diabetes Prevention Program (Программа профилактики диабета) (n = 2155) , в рамках которой было показано, что данный препарат снижает риск развития сахарного диабета на 31 % по сравнению с плацебо.
Не так давно были опубликованы результаты метаанализа Cochrane, в котором была изучена частота фатальных и нефатальных случаев лактат-ацидоза при использовании метформина по сравнению с плацебо и другими видами сахароснижающей терапии у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа . В обоб-щенных данных из 206 сравнительных и когортных исследований не было обнаружено случаев фатального или нефатального лактат-ацидоза в расчете на 47 846 пациенто-лет в группе с метформином и 38 221 пациенто-год в группе без метформина. Исследователи пришли к выводу, что данные проспективных сравнительных исследований и наблюдательных когортных исследований не подтверждают тот факт, что назначение метформина связано с повышением риска развития лактат-ацидоза.
Несмотря на результаты контролируемых исследований, анализов регистров и метаанализов, представления о риске развития метформин-обусловленного лактат-ацидоза прочно вошли в нашу жизнь благодаря отдельным опубликованным сообщениям и типичным указаниям в руководствах, выпущенных крупными профессиональными ассоциациями (табл. 1).
В одном из недавно завершенных обзоров подобных отдельных сообщений было показано, что подавляющее большинство метформин-ассоциированных случаев лактат-ацидоза (особенно фатальных) было связано скорее с наличием сопутствующих заболеваний или с тем, что пациенты с сахарным диабетом склонны к развитию серьезных медицинских осложнений, которые могут приводить к развитию лактатацидоза, нежели с приемом самого метформина . Еще в одном обзоре, посвященном анализу всех случаев лактат-ацидоза, развившихся после внутривенного введения контраста, указывалось на наличие у пациентов плохой функции почек или других противопоказаний для применения метформина . Отсутствие у этих пациентов корреляции между содержанием лактата и метформина в плазме крови также указывало на «невиновность» метформина . У подобных пациентов нужно еще раз тщательно взвесить необходимость введения контраста и в случае принятия положительного решения использовать режим агрессивной гидратации организма, чтобы минимизировать риск развития контраст-индуцированной нефропатии.
Выводы
При анализе большого клинического опыта применения метформина было выяснено, что реальное количество подтвержденных случаев метформин-ассоциированного лактат-ацидоза было весьма небольшим. Причинная связь является слабой и своим появлением обязана случаям завышения дозы метформина. У пациентов с сердечной недостаточностью данное заболевание может предрасполагать к развитию лактат-ацидоза, при этом назначение метформина приводит скорее к улучшению наблюдаемых исходов, нежели к увеличению возможных рисков. Кумуляция метформина в случаях почечной недостаточности может увеличивать риск развития лактат-ацидоза в группах пациентов с высоким риском — например, у пожилых пациентов и тех, которые получают высокие дозы метформина ≥ 2 г/день. Риск развития лактат-ацидоза вследствие приема метформина у пациентов, которым выполняют катетеризацию сердца, не был определен; опубликованные исследования или данные из регистров на эту тему отсутствуют. Общепринятое мнение о том, что всем пациентам необходимо прекращать прием метформина за 48 ч до и в течение 48 ч после выполнения вмешательств с контрастированием, представляется нелогичным, лишенным какой-либо доказательной базы и не соответствует принципам приемлемой клинической практики. Даже у пациентов с нарушением почечной функции причинная связь между приемом метформина и развитием лактат-ацидоза является слабой. В связи со всем вышеперечисленным при назначении метформина предлагается использовать прагматический подход.
Финансовая поддержка: Совет по биомедицинским исследованиям (Biomedical Research Council (BRC)).
Конфликт интересов: не заявлен.
Заказчик и рецензирование: статья не заказывалась; внешнее рецензирование не выполнялось.
Перевод А.В. Савустьяненко
Оригинал статьи опубликован в Postgrad. Med. J. — 2010. — 86. — 371-373
Список литературы
1. Dembo A.J., Marliss E.B., Halperin M.L. Insulin therapy in phenformin-associated lactic acidosis; a case report, biochemical considerations and review of the literature // Diabetes. — 1975. — 24. — 28e35.
2. Willfort-Ehringer A., Ahmadi R., Gessl A. et al. Neointimal proliferation within carotid stents is more pronounced in diabetic patients with initial poor glycaemic state // Diabetologia. — 2004. — 47. — 400e6.
3. Timmer J.R., Ottervanger J.P., de Boer M.J. et al. Hyperglycemia is an important predictor of impaired coronary flow before reperfusion therapy in ST-segment elevation myocardial infarction // J. Am. Coll. Cardiol. — 2005. — 45. — 999e1002.
4. Diabetes Prevention Program Research Group. Effects of withdrawal from metformin on the development of diabetes in the diabetes prevention program // Diabetes Care. — 2003. — 26. — 977e80.
5. Knowler W.C, Barrett-Connor E., Fowler S.E. et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin // N. Engl. J. Med. — 2002. — 346. — 393e403.
6. Misbin R.I., Green L., Stadel B.V. et al. Lactic acidosis in patients with diabetes treated with metformin // N. Engl. J. Med. — 1998. — 338. — 265e6.
7. Brown J.B., Pedula K., Barzilay J. et al. Lactic acidosis rates in type 2 diabetes // Diabetes Care. — 1998. — 21. — 1659e63.
8. Salpeter S., Greyber E., Pasternak G. et al. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus // Cochrane Database Syst. Rev. — 2006. — 1. — CD002967.
9. Kreisberg R.A., Wood B.C. Drug and chemical-induced metabolic acidosis // Clin. Endocrinol. Metab. — 1983. — 12. — 391e411.
10. Calabrese A.T., Coley K.C., DaPos S.V. et al. Evaluation of prescribing practices: risk of lactic acidosis with metformin therapy // Arch. Intern. Med. — 2002. — 162. — 434e7.
11. Emslie-Smith A.M., Boyle D.I., Evans J.M. et al. Contraindications to metformin therapy in patients with type 2 diabetes — apopulation-based study of adherence to prescribing guidelines // Diabet. Med. — 2001. — 18. — 483e8.
12. Tang W.H. Glycemic control and treatment patterns in patients with heart failure // Curr. Cardiol. Rep. — 2007. — 9. — 242e7.
13. Eurich D.T., McAlister F.A., Blackburn D.F. et al. Benefits and harms of antidiabetic agents in patients with diabetes and heart failure: systematic review // BMJ. — 2007. — 33. — 497.
14. Masoudi F.A., Inzucchi S.E., Wang Y. et al. Thiazolidine-diones, metformin, and outcomes in older patients with diabetes and heart failure: an observational study // Circulation. — 2005. — 111. — 583e90.
15. Gundewar S., Calvert J.W., Jha S. et al. Activation of AMP-activated protein kinase by metformin improves left ventricular function and survival in heart failure // Circ. Res. — 2009. — 104. — 403e11.
16. Eurich D.T., Tsuyuki R.T., Majumdar S.R. et al. Metformin treatment in diabetes and heart failure: when academic equipoise meets clinical reality // Trials. — 2009. — 10. — 12.
17. Tahrani A.A., Varughese G.I., Scarpello J.H. et al. Metformin, heart failure, and lactic acidosis: is metformin absolutely contraindicated? // BMJ. — 2007. — 335. — 508e12.
18. McCormack J., Johns K., Tildesley H. Metformin’s contraindications should be contraindicated // CMAJ. — 2005. — 173. — 502e4.
19. Cryer D.R., Nicholas S.P., Henry D.H. et al. Comparative outcomes study of metformin intervention versus conventional approach the COSMIC Approach Study // Diabetes Care. — 2005. — 28. — 539e43.
20. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive bloodglucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34) // Lancet. — 1998. — 352. — 854e65.
21. Golay A. Metformin and body weight // Int. J. Obes. (Lond.). — 2008. — 32. — 61e72.
22. Stades A.M., Heikens J.T., Erkelens D.W. et al. Metformin and lactic acidosis: cause or coincidence? A review of case reports // J. Intern. Med. — 2004. — 255. — 179e87.
23. McCartney M.M., Gilbert F.J., Murchison L.E. et al. Metformin and contrast media: a dangerous combination? // Clin. Radiol. — 1999. — 54. — 29e33.
24. Lalau J.D., Race J.M. Lactic acidosis in metformin-treated patients. Prognostic value of arterial lactate levels and plasma metformin concentrations // Drug Saf. — 1999. — 20. — 377e84.
25. National Institute for Health and Clinical Excellence. Quick reference guided the management of type 2 diabetes, 2008. Available at http://www.nice.org.uk/Guidance/CG66/ (accessed 23 July 2009).
26. Smith S.C. Jr, Feldman T.E., Hirshfeld J.W. Jr et al. ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention) // Circulation. — 2006. — 113. — e166e286.
27. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes — 2009 // Diabetes Care. — 2009. — 32(Suppl. 1). — S13e61.
28. Thomsen H.S., Morcos S.K. Contrast media and metformin: guidelines to diminish the risk of lactic acidosis in non-insulin-dependent diabetics after administration of contrast media. ESUR Contrast Media Safety Committee // Eur. Radiol. — 1999. — 9. — 738e40.
С 2005 года метформин является препаратом первой линии фармакологического вмешательства при сахарном диабете 2 типа (СД 2) в рекомендациях Международной диабетической федерации (International Diabetes Federation — IDF), с 2006 — препаратом первой линии совместно с нефармакологическим лечением СД 2 в рамках рекомендаций Американской и Европейской ассоциаций диабетологов (ADA и EASD). С 2007 года метформин — единственный препарат в медикаментозной профилактике развития СД 2 в рекомендациях ADA. Что же позволило этому хорошо известному препарату и в новом веке занимать лидирующие позиции в лечении СД 2 типа и некоторых других заболеваний обмена веществ?
История создания. От первых опытов клинического использования до наших дней
Сахарный диабет и его проявления известны миру с древних времен. С тех же пор люди стали пытаться использовать растения для лечения этого заболевания. Сейчас установлено, что более чем 400 трав и производных растительного происхождения применяются в различных регионах земли с этой целью. Так, в первой половине 20 века внимание ученых привлекло растение Galega officinalis , богатый источник гуанидина — вещества, обладавшего сахароснижающей активностью, но токсичного и потому не нашедшего дальнейшего использования. Однако это помогло G. Tanret в начале XX века выделить гуанидин-подобный алкалоид, который в 1927 г. в исследовании на кроликах и собаках продемонстрировал значительный сахароснижающий эффект, но узкий терапевтический диапазон. Аналогичные данные были отмечены при изучении применения вещества у людей . Это послужило дальнейшему поиску и изучению производных гуанидина. Одним из таких был декаметил дигуанид, известный как Синталин А, препарат, который некоторое время даже применялся в медицинской практике, однако по наблюдениям исследователей имел неоднозначный клинический эффект — снижение гликемии у одних пациентов без какого-либо эффекта у других. Фенилэтилбигуанид (фенформин), разрабатывавшийся в США в 50-е гг. XX века, не нашел широкого применения по причине высокой частоты развития ассоциированного лактат-ацидоза. Диметил бигуанид, или метформин, был впервые синтезирован в 1922 г. Вернером и Беллом в Дублине, детально изучен с химических позиций в 1929 г. и оценен на серии исследований Стерна в 1957 г. как потенциально перспективный для пациентов с гипергликемией сахароснижающий препарат с низкой токсичностью и широким терапевтическим диапазоном. Так, с 1957 г. начался стремительный «карьерный рост» метформина (Глюкофаж), в настоящее время занимающего лидирующие позиции в инициации лечения и профилактике СД 2, а также вносящего заметный вклад в решение других важных проблем медицины.
Коротко останавливаясь на значимости рассматриваемой проблемы, отметим, что по оценкам IDF к 2025 г. численность пациентов с сахарным диабетом достигнет ужасающей отметки в 400 млн человек. Как уже отмечалось выше, рекомендации Американской диабетологической ассоциации и Европейской ассоциации по сахарному диабету определяют метформин как препарат, который назначается сразу же при установлении диагноза «сахарный диабет 2 типа» параллельно с изменением образа жизни и диетой. Это потрясающе, но ряд факторов позволяет давать столь безапелляционные рекомендации: лучшее (пришедшее со временем) понимание механизма действия препарата, его относительная безопасность даже при использовании высоких доз в различных клинических ситуациях, метформин эффективен в лечении сахарного диабета (в том числе у детей и подростков) и профилактике его и неблагоприятных кардиоваскулярных исходов, относительно недорог в применении. Постараемся последовательно разобраться в вышеперечисленном.
Механизмы действия и клиническая эффективность метформина
Основным в механизме действия метформина является уменьшение продукции глюкозы печенью, что, по данным многочисленных исследований, коррелирует со снижением уровня гликемии . Метформин играет роль в улучшении периферических эффектов инсулина , снижении глюконеогенеза и окислении свободных жирных кислот в печени, повышении активности анаэробного пути метаболиза глюкозы с образованием лактата, подавлении липолиза . В ряде исследований, проводимых in vivo и in vitro выявлено активирующее влияние метформина на клеточный фермент АМФ-киназу, которая играет роль в переносе глюкозы через мембрану посредством GLUT4 и окислении свободных жирных кислот. Вероятно, улучшение гликемического профиля на фоне терапии данным препаратом также связано с подобными клеточными аспектами механизма его действия. Кроме того, диметил бигуанид продемонстрировал способность уменьшать жесткость клеточных мембран , которая часто наблюдается у пациентов с сахарным диабетом и может вносить вклад в развитие его осложнений.
Подходя к вопросу об эффективности метформина, упомянем, что многочисленные испытания данного препарата имели место в Англии, Германии и Франции в 1990-х гг. . Метаанализ рандомизированных исследований, сравнивавших препараты сульфонилмочевины с метформином, выполненный Campbell et al. , выявил их равноценную антигипергликемическую эффективность. В тот же период времени исследования проходили и в США, в одном из которых при сопоставлении плацебо и метформина на популяции из 289 пациентов с СД 2 и ожирением, на фоне терапии последним в течение 29 недель выявлено снижение уровня HbA 1 C на 1,4% (р < 0,001). Еще одним ярким доказательством эффективности терапии диметил бигуанидом являются результаты исследований UKPDS 34 . Отметим, тем не менее, что прогрессирование со временем сахарного диабета требует коррекции подходов к его лечению. Тем актуальнее становится нахождение таких путей лечения, которые, улучшая гликемический контроль, важнейший маркер профилактики микроваскулярных осложнений, не будут значительно сказываться на качестве жизни пациентов и их приверженности к терапии. Здесь же важно отметить полиморбидность, распространенную среди указанного контингента, требующую назначения целого ряда лекарственных средств. Тем интересней с данных позиций дозозависимый эффект метформина, доказанный в ряде рандомизированных контролируемых исследований , демонстрирующий различную эффективность доз от 500 до 3000 мг/сутки и свидетельствующий о возможности увеличивать в определенном диапазоне суточную дозировку препарата при необходимости ужесточить гликемический контроль, сохранив при этом приверженность к терапии и избежав полипрагмазии. Так, по результатам упомянутых выше клинических испытаний, среднеэффективной дозой в США считается 2000 мг, в Европе — 3000 мг метформина в сутки. Частота возникающих побочных эффектов, в том числе гастроэнтерологических, также имеет дозозависимый характер, которая, согласно данным исследования Garber A. G. et al. , выше в диапазоне от 1000 до 2000 мг препарата в сутки, однако для предотвращения их появления бывает достаточно медленной титрации дозы метформина. Немаловажной является возможность сочетания рассматриваемого препарата с другими пероральными сахароснижающими средствами (ПСС) или инсулином без потери его сахароснижающей эффективности. Так, монотерапия ПСС снижает HbA1C на 1-1,5%, а комбинированное назначение метформина и препаратов сульфанилмочевины (ПСМ) у пациентов, субкомпенсированных на фоне диеты и физических нагрузок, позволяет вдвое увеличить эффективность лечения (снижение уровня HbA 1 C на 1,5-2,2% от исходного) . Сочетание метформина с любым другим классом ПСС — тиазолидиндионами, препаратами глюкагоноподобного пептида-1 и ингибиторов дипептидил пептидазы-4, инсулинотерапией, препаратами для снижения массы тела (орлистат, сибутрамин, римонабант) и коррекции сердечно-сосудистых нарушений не влияет на переносимость и безопасность комбинированной терапии в целом . Это, а также ряд факторов, которые мы рассмотрим ниже, дает возможность использовать данный препарат как препарат 1-й линии в лечении пациентов с СД 2, которые часто, в силу полиморбидности, нуждаются в назначении нескольких разнонаправленно действующих лекарственных средств.
Ожирение, особенно абдоминальное, характеризуется инсулинорезистентностью, тесно сочетается с компонентами метаболического синдрома . Ожирение повышает риск развития СД 2 . При этом большинство пациентов с СД 2 уже имеют избыточную массу тела или ожирение. Многочисленные исследования, оценивающие влияние метформина на массу тела, демонстрируют разные результаты — от значительного ее снижения на фоне указанной терапии до отсутствия какого-либо эффекта. В этой связи более интересными представляются данные Кохрановского обзора Saenz A. et al. , включавшего клинические испытания продолжительностью не менее 12 недель, и более раннего метаанализа 9 рандомизированных контролируемых исследований Johansen K. . В обоих случаях результаты свидетельствуют об отсутствии влияния метформина на массу тела в сравнении с режимами плацебо- и диетотерапии. По данным упомянутого уже выше обзора Saenz A. et al., а также небольшого метаанализа Campbel I. W. et al. сравнение метформина и препаратов сульфонилмочевины по тем же аспектам демонстрирует явные преимущества первого — его нейтральный эффект при регистрируемом повышении массы тела на фоне терапии ПСМ. Общеизвестно и подтверждено результатами ряда клинических испытаний, что назначение препарата из группы тиазолидиндионов и инсулинотерапия способствуют увеличению массы тела. Добавление метформина к режиму инсулинотерапии позволяет уменьшить это негативное влияние на вес, а также улучшить гликемический профиль, уменьшить суточную дозу инсулина и частоту гипогликемических реакций, как было продемонстрировано Yki-Jarvinen et al. в клиническом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании .
Дополнительные (не антигипергликемические эффекты)
Коротко остановимся на определении влияния метформина на липидный профиль. Приведем результаты двух рандомизированных, двойных слепых, мультицентровых исследований . В первом, включавшем 289 пациентов с ожирением, субкомпенсированных на фоне диетотерапии, эффект от 2550 мг/сутки метформина в течение 29 недель сопоставлялся с плацебо. По итогам испытания отмечено достоверное снижение уровня общего холестерина (ХС) и холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) (р = 0,019 и р = 0,001 соответственно). Во втором проводилось сравнение трех режимов — монотерапия метформином 2550 мг/сутки, монотерапия глибенкламидом 20 мг/сутки и комбинации обоих препаратов, численность рандомизированных пациентов составила 632. По результатам выявлено значительное улучшение показателей липидного профиля (снижение уровней общего холестерина, ХС-ЛПНП, триглицеридов; во всех случаях р < 0,01) в группах монотерапии метформином и комбинации двух препаратов. Метаанализ 41 рандомизированного контролируемого исследования еще раз подтверждает вышеперечисленные данные.
Безусловно, положительное влияние метформина на липидный профиль является его дополнительным преимуществом, но оно не способно полностью объяснить его уникальные кардиопротективные свойства, впервые выявленные в крупнейшем исследовании UKPDS 34, ставшем для препарата судьбоносным. Не станем останавливаться на полученных данных относительно микрососудистых осложнений сахарного диабета, жестко связанных с уровнем гликированного гемоглобина. Более интересно то, что применение метформина в сравнении с диетотерапией было ассоциировано со снижением риска развития любых, связанных с диабетом, конечных исходов на 32% (р = 0,0023), инфаркта миокарда — на 39% (р = 0,01), смерти от всех причин — на 35% (р = 0,011) и смерти от связанных с диабетом причин на 42% (р = 0,017) . При сопоставлении в группе, получавшей ПСМ или инсулинотерапию , не отмечено значимых изменений ни по одной из указанных принципиальных конечных точек. Так, например, интенсивный гликемический контроль в этой группе позволил снизить риск инфаркта миокарда лишь на 16% (р = 0,052). Как известно, в UKPDS 33 и 34 были включены пациенты с недавно выявленным сахарным диабетом и не декретированные по сердечно-сосудистой патологии (инфаркт миокарда в анамнезе лишь у 1% исходно). В связи с этим итоги исследования, по сути, представляли результаты первичной профилактики кардиоваскулярных осложнений. Тем не менее, важными являются данные приведенных ниже клинических испытаний, включавших лиц с уже имеющимися сердечно-сосудистыми заболеваниями. В рандомизированном, двойном слепом исследовании PRESTO , на дизайне которого мы позволим себе подробно не останавливаться, изучавшем частоту рестенозов у пациентов с СД 2, перенесших коронарную ангиопластику по поводу окклюзирующего атеросклероза коронарных артерий, также было отмечено значительное и достоверное снижение риска всех клинических событий — на 28% (р = 0,005), риска развития инфаркта миокарда на 69% (р = 0,002), смерти от всех причин — на 61% (р = 0,007), в то же время снижение частоты необходимых реваскуляризаций, обусловленных прогрессированием ишемической болезни сердца (ИБС), не достигло статистической значимости. В другом исследовании (23), изучавшем влияние метформина на риск развития повторного инфаркта миокарда, было выявлено снижение его на 82% (р = 0,003) в сравнении с другими группами. Таким образом, в то время как жесткий гликемический контроль является важнейшим фактором в определении клинических исходов у пациентов с СД 2 в целом, значительный вклад диметил бигуанида в улучшение кардиоваскулярных конечных точек нельзя объяснить только влиянием углеводного обмена и других классических модифицируемых факторов сердечно-сосудистого риска, таких как дислипидемия, ожирение или артериальная гипертензия. Очевидно, что метформин обладает собственными дополнительными кардиопротективными механизмами действия, среди которых выделяют улучшение функции эндотелия, влияние на гемостаз, окислительный стресс, гликозилирование белков и другие клеточные процессы, лежащие в основе прогрессирования атеросклероза . Дальнейшие исследования в этой области позволят еще точнее понять уникальный механизм действия этого препарата.
Безопасность. Лактат-ацидоз
Многочисленные данные свидетельствуют о низком риске развития лактат-ацидоза на фоне терапии метформином в сравнении с другими бигунидами, хотя метформин иногда действительно вызывает незначительное повышение уровня лактата в крови . Это связано с физико-химическими свойствами молекулы препарата, ее способностью взаимодействовать с клеточной мембраной и особенностями ее метаболизма. Таким образом, риск развития указанного осложнения практически минимален при четком соблюдении данных рекомендаций относительно имеющихся противопоказаний, особенно касающихся нарушений функции почек и состояний, сопровождающихся гипоксией.
Метформин вне лечения СД 2 типа
Социально-экономическая значимость профилактики СД 2 в эпоху его разгорающейся пандемии не вызывает сомнений. Изменения образа жизни, доказавшего свою эффективность по ряду ключевых клинических исследований (DPP, IDPP, STOPP-NIDDM), к сожалению, в силу низкой приверженности пациентов оказывается недостаточно. Таким образом, актуальными становятся медикаментозные возможности в достижении указанной цели. Метформин не уступает своих позиций и в данной сфере. В исследовании DPP отмечено снижение риска развития СД 2 типа на 58% (р < 0,001) при изменении образа жизни и на 31% (р < 0,001) на фоне терапии метформином в дозе 1700 мг/сутки по сравнению с плацебо. Наиболее эффективным препарат оказался у молодых пациентов со значительно выраженным ожирением и нарушениями гликемии. В рандомизированном популяционном исследовании IDPP метформин продемонстрировал снижение вероятности развития СД 2 типа равнозначно на 30% в обеих группах, вне зависимости от модификации образа жизни, по сравнению с плацебо. В настоящий момент растет доказательная база в отношении препаратов, способных применяться для профилактики СД 2 типа, таких как Актос, Римонабант. По результатам уже имеющихся данных консенсус Международной и Американской диабетологических ассоциаций предложил использовать метформин на этапе нарушения толерантности к глюкозе (НТГ) и/или нарушенной гликемии натощак (НГН) в сочетании с изменением образа жизни .
Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) является проблемой 5-10% женщин репродуктивного возраста и одной из наиболее частых причин бесплодия. Кроме того, СПКЯ ассоциируется с риском кардиоваскулярных осложнений в силу выраженной инсулинорезистентности. Результаты клинических исследований в значительной степени варьируют, в связи с чем обратимся к двум Кохрановским обзорам . Данные этих обзоров свидетельствуют о том, что при применении метформина у этой категории пациенток отмечается снижение уровня тестостерона, андростендиона, дигидроэпиандростеронсульфата в сыворотке крови в сравнении с плацебо, а сочетание метформина с кломифеном увеличивает вероятность овуляции в 4 раза с высокой статистической достоверностью (р < 0,00001). В настоящее время диметил бигуанид не входит в международные стандарты оказания медицинской помощи при данном заболевании из-за все еще недостаточной и неоднозначной доказательной базы, однако убедительные результаты ряда проведенных клинических исследований привели к тому, что в отдельных странах Европы и США в последние годы появились собственные рекомендации по назначению метформина пациенткам с СПКЯ, особенно женщинам с ожирением и клиническими проявлениями инсулинорезистентности.
Одним из распространенных патологических состояний в настоящее время, также ассоциирующихся с инсулинорезистентностью и сопутствующим риском кардиоваскулярных осложнений, является неалкогольный стеатогепатоз. Кохрановский анализ трех исследований, посвященных изучению метформина в лечении заболевания , выявил способность препарата влиять на нормализацию (уровень вероятности 7,75, 95% CI 2.37-25.35; р = 0,0007) и даже снижение уровня трансаминаз (уровень вероятности 19,70, 95% CI 7,09-31,31; р = 0,0002). В другом исследовании было отмечено достоверное снижение за 6 месяцев лечения индекса массы тела, уровней инсулина плазмы и С-пептида, инсулинорезистентности, а также к концу исследования у 59% и 75% пациентов выявлена соответственно нормализация уровней аланиновой (АЛТ) и аспарагиновой (АСТ) аминотрансфераз на фоне применения метформина в сравнении с плацебо. Отсутствие данных о клинически значимых исходах (сердечно-сосудистой заболеваемости и смертности) несколько ослабляет впечатление от приведенных результатов. Несомненно то, что необходимы дальнейшие научные изыскания в данной области.
Применение метформина у детей и подростков
Говоря о колоссальном распространении СД 2 типа в мире, нельзя забывать о том, что неуклонно растет доля пациентов детского и подросткового возраста. В США по недавним данным насчитывается около 0,2-0,4% подростков в возрасте 12-19 лет, страдающих СД 2 типа. Очевидно, что у данной категории лиц нормализация углеводного обмена должна быть произведена как можно быстрее с целью уменьшения вероятности развития поздних осложнений заболевания в еще молодом возрасте. Кроме того, дополнительным неблагоприятным фактором, вносящим вклад в развитие СД 2 типа у детей и подростков, наряду с классическими (высококалорийное питание, ожирение, низкая физическая активность, генетические факторы и т. п.), является собственно физиологическая (пубертатная) инсулинорезистентность. И в данной ситуации метформин нашел свое применение — снижая инсулинорезистентность и таким образом воздействуя на ключевые звенья патогенеза, препарат оказался эффективным в лечении заболевания у данной группы пациентов . В настоящее время препарат рекомендован для использования у подростков и детей старше 10 лет с СД 2 типа в Европе и США в качестве монотерапии или в комбинации с инсулином; максимальная доза составляет 2000 мг/сутки.
Принимая во внимание, что метформин обладает способностью улучшать действие инсулина в периферических тканях, было сделано предположение, что можно ожидать улучшение гликемического контроля и у пациентов с СД 1 типа при комбинации препарата с инсулинотерапией. В ряде немногочисленных исследований действительно было отмечено, что назначение метформина позволяет достигнуть снижения уровня HbA 1 C, по сравнению с плацебо. Так, диметил бигуанид совершил попытку занять еще одну, казалось бы, совсем непозволительную для него нишу.
Заключение
В завершение данной темы хотелось бы привести афоризм, принадлежащий перу Г. Бигера: «Победы, которые достигаются легко, немногого стоят. Только теми из них можно гордиться, которые являются результатом упорной борьбы». Пожалуй, все завоевания метформина нельзя назвать «рукой фортуны». Преодолевая череду бесконечных клинических испытаний в течение более 50 лет, он постепенно укреплял свои позиции и находил все новые и новые области применения. Немногие препараты в медицине столь же известны своей многогранной клинической эффективностью и безопасностью, как метформин. Сейчас, применяя на практике плоды многолетних научных трудов по изучению этого поистине необыкновенного препарата, хочется верить, что нам еще предстоит стать свидетелями открытия совершенно новых, уникальных возможностей применения метформина в медицине.
По вопросам литературы обращайтесь в редакцию.
А. Л. Терехова
А. В. Зилов
, кандидат медицинских наук
ММА им И. М. Сеченова
, Москва
Для цитирования:
Александров А.А. Метформин и сердечно–сосудистые осложнения сахарного диабета: «размышления у парадного подъезда» // РМЖ. 2008. №11. С. 1544
В настоящее время метформин позиционируется, как один из основных препаратов выбора при лечении сахарного диабета (СД) 2 типа. По крайней мере, таково мнение авторов многих статей, опирающихся на рекомендации IFD и ADA. Складывается впечатление, что метформин - это своего рода «парадный подъезд» сахарного диабета 2 типа, через который рекомендуется пройти практически каждому больному при лечении этого заболевания.
Дело даже не в том, что сахароснижающая способность монотерапии метформина вполне сопоставима с эффективностью других групп гипогликемических средств (рис. 1). И, пожалуй, даже не в том, что комбинация метформина с большинством других сахароснижающих препаратов значительно расширяет возможности достижения целевых уровней компенсации углеводного обмена у больных сахарным диабетом 2 типа.
Представляется, что мнение о метформине, как о препарате первого выбора прежде всего основано на данных исследования UKPDS об уникальном для сахароснижающих препаратов свойстве метформина (Глюкофаж®), достоверно снижать частоту развития инфаркта миокарда и нарушений мозгового кровообращения у больных сахарным диабетом 2 типа (табл. 1).
Представления об уникальных сердечно-со-су-ди-с-тых свойствах метформина особенно впечатляющи на фоне данных об особой безопасности применения метформина. Это проявляется, с одной стороны, в практически полном отсутствии опасных гипогликемий при его использовании, а с другой - в том, что такое тяжелое осложнение, как лактат-ацидоз, развивающийся у ряда больных при приеме препаратов группы бигуанидов, встречается исключительно редко при применении метформина. Все это неопровержимо свидетельствует о необходимости максимально широкого внедрения этого препарата в терапевтическую практику больных сахарным диабетом 2 типа.
Однако медицинская практика каждый раз сталкивает врача с индивидуальным, конкретным больным. И поэтому, планируя использовать рекомендации, основанные на опыте проведенных исследований, всякий раз пытаешься еще раз вспомнить, у каких же больных были получены столь привлекательные результаты. И, конечно, сопоставить больного, который сейчас, сегодня обратился к тебе за помощью, с теми больными из цитируемого исследования.
По сути, сталкиваешься с необходимостью ответить на несколько простых вопросов. В первую очередь: действительно ли применение метформина приводит к желаемым результатам у всех без исключения больных? Все ли ожидающие перед этим «парадным подъездом» получат обещанное благо? Или некоторым из них в этот «подъезд» входить все-таки не стоит? Много ли таких? Как их распознать? И можем ли мы ответить на эти вопросы сейчас?
В опубликованных в январе 2007 года Европейских рекомендациях по лечению сахарного диабета, предиа-бета и сердечно-сосудистых осложнений, разработанных специальной объединенной группой Евро-пей-ского общества кардиологов и Европейского общества по изу-чению сахарного диабета, метформин представляется, как препарат первого выбора при избыточном ве-се у больных диабетом 2 типа.
Известно, что около 60-80% больных сахарным диабетом 2 типа имеют повышенный вес. Значит, только примерно у 20% больных сахарным диабетом использование метформина в качестве препарата первого выбора не очень обосновано. Правда, отнюдь не противопоказано. Просто нормальный и тем более пониженный вес у больных СД 2 типа часто свидетельствует о наличии у них уже достаточно выраженной инсулиновой недостаточности. У таких больных, конечно, целесообразнее начинать терапию с назначения препаратов сульфанилмочевины.
Существует мнение, что дополнительными показаниями к использованию метформина у больных СД 2 типа может служить наличие гиперинсулинемии или гиперлипидемии. Пока это отдельные, частные мнения, не нашедшие отражения в официальных рекомендациях.
При назначении метформина лицам с повышенным весом из их числа должны быть исключены те, у кого имеются серьезные противопоказания к приему метформина. Вот как об этом говорится в уже упоминавшихся последних Европейских рекомендациях: «Мет-фор-мин является важным компонентом как моно-, так и комбинированной терапии, при условии, что противопоказания для его применения отсутствуют».
Наиболее серьезным противопоказанием для применения метформина является высокий риск развития лактат-ацидоза.
С точки зрения клиники наиболее важными диагностическими критериями вышеперечисленных ситуаций являются следующие показатели:
- Недостаточность функции почек. Назначение метформина противопоказано при концентрации креатинина сыворотки >130 мкмоль/л у мужчин и >120 мкмоль/л у женщин и при клиренсе креатинина <60 мл/мин. Известно, что введение йодированных рентгеноконтрастных средств больным с почечной недостаточностью может привести к острому функциональному ухудшению функции почек. Если больной при этом страдает диабетом и принимает метформин, велик риск развития лактат-ацидоза. Описаны случаи лактат-аци-доза с летальным исходом, развившиеся как следствие острой почечной недостаточности после введения йодсодержащего контраста. Поэтому существуют определенные правила терапии метформином в этой ситуации.
. У каждого больного сахарным диабетом, получающим метформин, перед в/в введением йод-со-дер-жащих контрастных веществ необходимо определять концентрацию креатинина в сыворотке.
. При нормальном уровне креатинина исследование может быть проведено, а прием метформина приостанавливается на 48 часов и может быть возобновлен, если функция почек/концентрация креатинина остаются нормальными.
. Если функция почек нарушена, прием метформина приостанавливается и контрастные исследования могут быть проведены не ранее, чем через 48 часов. Возобновление приема метформина возможно только при отсутствии изменений в функции почек/концентра-ции креатинина (ESUR, 2006).
Учитывая, что в 80-90% случаев лактат-ацидоз развивается при почечной недостаточности - это одно из самых важных противопоказаний.
- Хроническое нарушение функции легких. Счи-тается, что метформин противопоказан, если имеются симптомы, подтверждающие нарушение функции внешнего дыхания, выраженные рентгенологические признаки патологии бронхолегочной системы, постоянная медикаментозная терапия, кроме ингаляционных бронхолитиков.
- Сердечная недостаточность. Фракция выброса менее 50%, рентгенологические признаки застоя в легких, постоянная терапия диуретиками или АПФ-инги-биторами.
- Хроническое нарушение функции печени. Повы-шение более чем в 2 раза уровня трансаминаз и щелочной фосфатазы.
- Алкоголизм.
- Острые инфекции, травмы, операции под об-щей анестезией.
Таким образом, строго говоря, абсолютно безопасно применять метформин можно в первую очередь у больных без явных сердечно-сосудистых и почечных осложнений сахарного диабета 2 типа.
В то же время, по данным многих Европейских исследований, на практике метформин применяется гораздо шире. Так, более чем у половины амбулаторных больных, получающих метформин, на самом деле имеется одно или даже несколько противопоказаний к его приему. Среди госпитализированных больных, принимающих метформин, доля пациентов хотя бы с одним противопоказанием к его применению достигает почти 75%. Реально каждый десятый амбулаторный и каждый второй стационарный больной, принимающий метформин, имеет несколько противопоказаний.
Ситуация объясняется довольно просто. Дело в том, что хотя вышеуказанные состояния действительно резко повышают риск развития лактат-ацидоза, сам по себе лактат-ацидоз при приеме метформина развивается весьма редко (в 0,03 случаях/1000 пациенто-лет). Таким образом, на практике лечащий врач сталкивается с подобной ситуацией крайне редко. Несом-ненно, это создает ощущение «мнимой» безопасности. «Мнимой» в связи с тем, что в руках у врача нет точных критериев, позволяющих вычислить, какого же конкретно больного с высоким риском лактат-ацидоза «пронесет», а у какого он вдруг разовьется. Летальность, связанная с лактат-ацидозом, составляет 0-0,039 на 1000 пациенто-лет. То есть если лактат-ацидоз вдруг «неожиданно» развивается, то вероятность летального исхода составляет для подобного конкретного «неудачника» 40-50%. Своего рода «русская рулетка» с большим количеством холостых зарядов.
Тем не менее необходимо приложить все усилия, чтобы минимизировать ее опасность. Во-первых, регулярно и последовательно оценивая возможные противопоказания не только перед назначением метформина, но и в процессе приема препарата. Повторную оценку противопоказаний нужно проводить не реже одного раза в год, а также при присоединении любых сопутствующих и интеркуррентных заболеваний, особенно при возникновении сердечно-сосудистых осложнений. Во-вторых, необходимо безусловно отменять прием метформина при таких наиболее часто встречающихся в повседневной практике ситуациях, как предстоящая общая анестезия (метформин отменяется не менее чем за 72 часа), периоперационный период, острые инфекционные заболевания и обострения хронических, предстоящие рентгеноконтрастные исследования, острый коронарный синдром. Следует знать, что прием ряда кардиологических препаратов (дигоксин, прокаинамид, хинин, амилорид, триамтерен, фуросемид) может замедлить выведение метформина и способствовать повышению уровня лактата в крови.
Кроме того, при терапии метформином необходим регулярный лабораторный контроль гемоглобина (один раз в полгода) и не реже одного раза в год - мочевины, креатинина, печеночных ферментов. Если есть возможность, то планово, два раза в год определять содержание лактата в крови, а также проводить данное исследование при появлении жалоб на боли в мышцах (!). Больного следует также строго предупредить об опасности злоупотребления алкоголем, который может при одновременном приеме с метформином усилить продукцию лактата, а также способствовать развитию при этом гипогликемий.
Следуя этим достаточно простым правилам, можно в полной мере реализовать потенциальную безопасность метформина.
Игра безусловно стоит свеч! Ни один сахароснижающий препарат не снижает сердечно-сосудистую смертность и смертность от инфаркта миокарда столь мощно, как это способен сделать метформин. Надо только помнить, что подобных впечатляющих результатов врачи вправе ожидать в первую очередь при применении метформина в качестве монотерапии у больных с избыточным весом с впервые выявленным сахарным диабетом 2 типа.
С 2000 до 2010 года в мире число больных сахарным диабетом вырастет с 151 до 221 млн., а затем - до 300 млн. к 2025 году (прирост примерно в 6 млн. больных в год). Именно этим больным прежде всего должна проводиться монотерапия метформином. И больше, чем у половины из них ее эффективность сохранится до 6 лет, а у 25% - до 9 лет. И каждый следующий год будет прибавляться еще и еще 6 млн. больных. Огромный, постоянно растущий, с трудом осознаваемый ареал метформина, который уже сейчас составляет 25% от всех таблетированных сахароснижающих средств.
Именно с этим огромным ростом прогнозируемого применения метформина связан, по моему мнению, призыв международных экспертов к более настойчивому распространению среди практикующих врачей знаний о противопоказаниях к метформину и к тщательному соблюдению ими условий его безопасного применения. При подобной массовости использования метформина его ничтожная способность к стимуляции лактат-ацидоза может оказаться клинически значимой.
Применение метформина в 65% случаев связано с его использованием в комбинациях с другими сахаро-снижающими препаратами, в первую очередь с препаратами сульфанилмочевины. И здесь существует одна проблема, возникшая после публикации результатов UKPDS. Она не связана с сахароснижающими возможностями подобных комбинаций. Сульфаниламиды + метформин - это сахароснижающая классика. Ее эффективность в достижении целевых уровней глюкозы в крови сделала подобное сочетание наиболее используемым у больных сахарным диабетом 2 типа
Проблема в другом. С 1998 года широко обсуждаются следующие данные UKPDS: «У больных сахарным диабетом, интенсивно леченных комбинацией сульфаниламидов и метформина, общая смертность и смертность, связанная с диабетом, соответственно на 96% и 60% выше аналогичных показателей больных, находящихся на лечении только сульфаниламидами». Группа таких больных в UKPDS была немногочислен-ной - 480 больных. Это служило одним из объяснений полученных шокирующих результатов.
Возможно, критика в адрес UKPDS вполне обоснована. Однако можно привести и другие, менее известные работы, в которых смертность среди больных сахарным диабетом 2 типа, леченных комбинацией препаратов сульфанилмочевины и метформина, была выше, чем среди лиц на монотерапии сульфаниламидами. Там тоже можно высказать ряд критических замечаний. Плодотворней усомниться в абсолютной правоте критики и поискать возможную причину подобных совпадений.
Сейчас, в 2008 году, возможное объяснение найти достаточно просто. В литературе вполне доступны результаты нескольких хорошо организованных исследований по применению комбинированных препаратов, одновременно содержащих сульфанилмочевину и метформин. В подавляющем большинстве этих работ обнаружено, что при приеме определенных дозовых сочетаний глибенкламида и метформина количество фиксируемых гипогликемических осложнений не намного, но все же достоверно превышает подобный показатель при приеме аналогичных доз при монотерапии глибенкламидом.
Несомненно, рост числа гипогликемий - это рост риска сердечно-сосудистой смертности среди больных диабетом. Не знаю, можно ли данные об определенном росте риска гипогликемий при использовании комбинированной терапии препаратами сульфанилмочевины и метформина использовать для объяснения вышеописанных результатов UKPDS? Важно другое. Теперь, когда доказано, что опасность гипогликемий у подобных больных реально повышена, информированность о ней врачей и больных поможет минимизировать ее послед-ствия. Еще раз подтверждено: сахароснижающая эф-фективность и эффективность в предотвращении сердечно-сосудистых осложнений - это не одно и то же.
Тем не менее рост риска гипогликемий при комбинированной терапии метфармина и препаратов сульфанилмочевины, по-видимому, если и представляет реальную сердечно-сосудистую опасность, то только для какой-то небольшой группы больных сахарным диабетом 2 типа. Об этом свидетельствуют результаты Канадского ретроспективного исследования, проанализировавшего 5-летний прием сахароснижающих средств у 12 тыс. больных СД 2 типа. Было обнаружено, что в целом среди больных сахарным диабетом 2 типа, получавших метформин в виде монотерапии или в виде его комбинации с другими сахароснижающими препаратами, общая и сердечно-со-судистая смертность была примерно на 40% ниже, чем у лиц, находящихся на терапии препаратами сульфанилмочевины. Евро-пей-ские рекомендации 2007 года, подчеркивающие пользу применения метформина в комбинации с другими сахароснижающими средствами для контроля за развитием сердечно-сосудистых осложнений у больных сахарным диабетом 2 типа, таким образом, вполне объективно отражают уровень сегодняшних знаний по этой проблеме.
Существует, однако, еще одна весьма заманчивая перспектива использования метформина. Это перспектива целенаправленного применения метформина при решении проблем интервенционного лечения ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом.
Как известно, результаты реваскуляризации коронарных сосудов сердца у больных сахарным диабетом достоверно хуже, чем у лиц без нарушения углеводного обмена. Даже при полном восстановлении просвета пораженных коронарных сосудов, возобновление клинических признаков ишемической болезни сердца у больных сахарным диабетом происходит чаще и через более короткий промежуток времени после произведенного вмешательства. Во многом это связано с тем, что у больных сахарным диабетом в большом проценте случаев (до 40%) восстановление кровотока в крупных коронарных сосудах не сопровождается полноценным улучшением тканевой микрососудистой циркуляции крови.
Исходное, не связанное с процессом реваскуляризации нарушение микрососудистого кровотока является характерной чертой поражения коронарного бассейна при сахарном диабете. Значительное - на 30-40% снижение микрососудистого коронарного резерва отмечается у больных диабетом задолго до появления гемодинамически значимых сужений просвета крупных коронарных артерий. Во многом именно поэтому после удачного восстановления просвета крупных коронарных сосудов у больных сахарным диабетом более часто сохраняются или через более короткое время вновь появляются клинические признаки ишемической болезни сердца: стенокардия, нарушения ритма сердца, признаки застойной сердечной недостаточности.
К сожалению, до настоящего времени не существует единых общепризнанных эффективных методов, позволяющих положительно решить данную проблему. Вот почему опубликованные в 2004 году результаты исследования PRESTO (Prevention of Restenosis with Tranilast and its Outcomes), проведенного в Калифорнии, привлекают к себе пристальное внимание.
PRESTO является крупнейшим проспективным рандомизированным исследованием, в котором проводилось длительное тщательное наблюдение за больными, перенесшими чрескожное интервенционное вмешательство на коронарных сосудах сердца. В исследование было включено 11484 больных. При анализе их ис-торий болезни было обнаружено, что 2772 из этих больных страдают сахарным диабетом. Специфическая те-ра-пия больных диабетом включала в себя прием препаратов сульфанилмочевины, метформина (Глюкофаж®), тиазолидиндионов или инъекции инсулина. При этом 1110 больных получали метформин или его комбинацию с другими сахароснижающими препаратами, а у 887 больных в их сахароснижающей терапии метформин и тиазолидиндионы отсутствовали.
Мультивариантное сравнение результатов чрескожной интервенционной реваскуляризации у больных на инсулиносинсетайзерах (метформин + его комбинация с другими препаратами) и больных без инсулиносинсетайзеров обнаружил их существенные достоверные отличия. Оказалось, что терапия метформином (Глюко-фаж®) сопровождается достоверно более редким наступлением у больных сахарным диабетом летального исхода в отдаленном постреваскуляризационном периоде и достоверно более редким развитием у них в последующем инфаркта миокарда. Интересно, что достоверной разницы в повторных реваскуляризациях заинтересованных сосудов между этими группами больных отмечено не было.
Полученные данные наводят на мысль, что механизм действия метформина у этих больных не связан с его воздействием на постреваскуляризационную пролиферацию интимы в коронарном сосуде, подвергшемся воздействию. Скорее, благоприятный эффект метформина можно связать с его абсолютно уникальной недавно обнаруженной способностью резко уменьшать гемодинамические нарушения на уровне микроциркуляторного русла, особенно развивающейся при пост-ишемической реперфузии. Учитывая, что данная способность метформина (Глюкофажа) проявляется как при наличии сахарного диабета, так и в его отсутствие, возможный потенциал его применения при интервенционных вмешательствах может оказаться необычайно широк.
Однако для того, чтобы это стало явью, необходимо, конечно, еще не одно исследование, подтверждающее результаты PRESTO. Но если это произойдет, то к многомиллионному сообществу больных сахарным диабетом 2 типа, безусловно нуждающихся в приеме Глюкофажа, присоединятся миллионы больных, подвергающиеся интервенционной реваскуляризации коронарных сосудов и, возможно, еще и многие другие пациенты, у которых возникновение нарушений микроциркуляторного русла вносит существенный вклад в прогрессирование их заболевания.
Метформин (англ. metformin ) - гипогликемический (сахароснижающий) препарат класса бигуанидов для лечения сахарного диабета 2-го типа, особенно у пациентов с избыточным весом, а также для лечения ожирения у больных диабетом 2-го типа.
Метформин - химическое соединение
Метформин, как химическое вещество, представляет собой N,N-диметилимиддикарбоимид диамид. Эмпирическая формула метформина - C 4 H 11 N 5 . Молекулярная масса 129,164 г/моль.
Метформин - лекарственный препарат
Метформин - международное непатентованное наименование (МНН) лекарственного средства. По фармакологическому указателю метформин относится к группе «Гипогликемические синтетические и другие средства». По АТХ метформин входит в группу «A10 Средства для лечения сахарного диабета » и имеет код A10BA02.Метформин используется в составе различных комбинированных гипоглимических препаратов для приёма внутрь. Ряду комбинаций присвоены отдельные коды АТХ:
Показания к применению метформина
Метформин показан при сахарном диабете (в том числе сочетанном с ожирением):- инсулиннезависимом (типа 2), в том числе у пациентов с излишним весом и отсутствии эффекта от лечения за счет изменения диеты
- инсулинзависимом (типа 1), в качестве дополнения к инсулину, в целях предотвращения увеличения ожирения
*Pharmacologic Therapy for Type 2 Diabetes: Synopsis of the 2017 American Diabetes Association Standards of Medical Care in Diabetes // Ann Intern Med. 2017, DOI: 10.7326/M16-2937 .
Показания к применению метформина при лечении ожирения
Всемирная гастроэнтерологическая организация включает метформин в перечень лекарств, применяемых при лечении ожирения пациентов с индексом массы тела не менее 27 кг/м 2 (ВГО. Ожирение. Практические рекомендации):- больных с ожирением и диабетом
- женщин с ожирением и поликистозом яичников
- больных с ожирением, получающих антипсихотические средства, приводящие к инсулинрезистентности
Порядок приема метформина и дозы
Метформин принимают во время или после еды внутрь, несколько раз в сутки. Доза подбирается в зависимости от уровня глюкозы в крови и с учетом того, получает пациент инсулин или нет.
Если больной не получает инсулин, в качестве начальной дозы в первые 3 дня принимают по 500 мг метформина 3 раза в сутки или по 1 г 2 раза в сутки. Следующие 10 дней - по 1 г метформина 3 раза в сутки. Далее дозу назначают исходя из уровня глюкозы в крови и в моче. Поддерживающая доза составляет 100-200 мг в сутки.
Побочные эффекты метформина
Побочные эффекты при терапии метформином: металлический привкус во рту, анорексия, диарея , тошнота , рвота , метеоризм , боль в животе , снижающаяся при приёме во время еды, сыпь, дерматит, лактатный ацидоз (редко).Метформин опасен для пациентов с высоким уровнем креатинина
Метформин рекомендуется в качестве первой линии лечения для пациентов с сахарным диабетом 2 типа. Однако он противопоказан больным с нарушениями функции почек из-за возможного риска лактоацидоза. Метформин следует использовать с осторожностью при лечении пациентов с хроническим заболеванием почек легкой или умеренной степени тяжести. Прием метформина у больных сахарным диабетом 2 типа и концентрация креатинина в сыворотке крови свыше 530 мкмоль/л связаны со значительным повышением риска смертности по любым причинам по сравнению с риском смертности у пациентов, не принимающих метформин (Hung S-C, Chang Y-K, Liu J-S, et al. Metformin use and mortality in patients with advanced chronic kidney disease: national, retrospective, observational, cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol 2015;3:605–14).Профессиональные медицинские публикации, касающиеся вопросов применения метформина
- Полунина Т.Е. Патология желудочно-кишечного тракта при сахарном диабете // Эффективная фармакотерапия. Гастроэнтерология. 2011. №5. С. 36–42 .
А. Богданов, FRCA
Многие пациенты к моменту поступления в больницу уже принимают лекарства (зачастую несколько) действие которых влияет на исход хирургического лечения и проведение анестезии. В свою очередь эти препараты под влиянием периоперативных условий изменяют свои фармакологические свойства, что сказывается на состоянии больного. Возникает закономерный вопрос - что делать и каким образом модифицировать уже проводимую медикаментозную терапию для оптимизации исхода лечения? Информация по этому вопросу разбросана по различным источникам и немногочисленна, поэтому доктора как правило больше полагаются на свой личный опыт и практику, принятую в больнице.
Не так давно было опубликовано исследование (Kennedy J.M. et al "Polypharmacy in a general surgical unit and concequences of drug withdrawal" BR. J. of Clinical Pharmacology, 2000, 49, 353-362), результаты которго заставляют задуматься. Было обнаружено, что результаты хирургического лечения были хуже, когда больные не получали свою обычную медикаментозную терапию, у таких больных также был выше уровень послеоперационных осложнений. Другими словами была найдена зависимость между прекращением периоперативной медикаментозной терапии и исходом лечения.
Ниже приводится перевод обзорных статей на данную тему с изменениями и добавлениями. Обзор несколько схематичный и краткий по каждой теме; в последующем (надеюсь) будут опубликованы более подробные статьи, посвященные диабету и некоторым другим эндокринологическим проблемам.
Здесь будут обсуждаться как общие вопросы периоперативной медикаментозной терапии, так и современное состояние вопроса по разным конкретным группам препаратов.
Общие положения
Предоперационное голодание: во время наркоза риск аспирации желудочного содержимого повышен и в случае плановой операции как правило применяется режим голодания с полуночи перед операцией. В то время, как по вопросу приема пищи разногласий как правило нет, по последним данным нет необходимости в ограничении приема жидкостей до 2 часов перед операцией. Было показано, что у больных после приема жидкостей (вода, чай, сок без мякоти) за 2 часа до операции обьем желудочного содержимого не превышал таковой у больных, которые не принмали ничего в течение 9 часов. Поэтому считается, что разумно разрешать прием по крайней мере небольших количеств воды до 2 часов перед операцией.
Взаимодействие лекарственных препаратов с препаратами, применяемыми во время анестезии: существует значительное количество потенциально серьезных взаимодействий между вышеуказаннми группами препаратов. Однако следует прекращать прием только относительно небольшого количества из них. Полный лист таких взаимодействий опубликован в European Journal of Anaesthesiology, 1998,15,172 - 189. В контексте данной работы необходимо упомянуть только наиболее важные:энфлюран может вызывать судороги у больных, принимающих трициклическиеантидепрессанты, петидин и другие опиаты могут приводить к фатальным реакциям убольных, принимающим MAO; антихолинэстеразные препараты (неостигмин при миастении) удлиняют эффект деполяризующих мышечных релаксантов(сукцинилхолин, дитилин); серотонинэргические препараты (петидин) способны вызывать серотониновый синдром у больных, принимающих селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (современные антидепрессанты группы прозака). Для снижения вероятности таких взаимодействий следует обращать внимание на детальныйфармакологический анамнез.
Стресс-реакция на операцию: опреационный стресс сопровождается высвобождением катаболических гормонов (кортизол), катехоламинов и цитокинов. Степень такого ответа зависит от степени хирургической травмы. Реокомендуют обращать особое внимание на больных с надпочечниковой недостаточностью и сахарным диабетом.
Кровотечения и тромбоэмболические нарушения: повышенный риск кровоточивости наблюдается у больных, принимающих антикоагулянты и препараты, угнетающие функции тромбоцитов (аспирин и другие противовоспалительные средства). Более серьезный риск представляют собой венотромбозы, которые развиваются в результате вынужденного постельного режима, повышения свертываемости крови после операции; наиболее вероятно развитие таких осложнений у больных, принимающих оральные контрацептивы и заместительную гормональную терапию (менопауза).
Продолжать медикаментозную терапию или прекратить ее?
В связи с вышеупомянутыми взаимодействиями между периоперативной медикаментозной терапией, препаратами для наркоза и самой операцией необходимо принять решение - какие лекарства можно принимать в периоперационном периоде, а прием каких должен быть прекращен. Во время предоперационного осмотра может возникнуть необходимость в изменении рутинного медикаментозного режима задолго до операции. Принятие подобных решений особенно сложно в случае экстренной операции, поэтому важно предвидеть последствия, например, прекращения приема обычно принимаемых препаратов.
Некоторые препараты желательно продолжать принимать до и после операции для предотвращения обострения состояния, для лечения которого они применялись или во избежание развития синдрома отмены. Продолжение приема может означать введение препарата самыми различными путями или переключение на другой препарат со сходными свойствами. Выбор альтернативных препаратов должен производиться с осторожностью, так как даже небольшие изменения могут сопровождаться серьезными нарушениями в биодоступности препарата,
Таблица 1. Препараты, прием которых необходимо продолжать.
|
Группа препаратов |
Альтернативная терапия |
Замечания |
|
Антиэпилептические |
Применение внутривенных или ректальных препаратов. Жидкости можно вводить через назогастральный зонд |
Биодоступность препаратов различна, при переключении на друнгой препарат проверьте дозы. Желателен контроль уровня в крови. При использовании внутривенного фенитоина необходим кардиомониторинг. |
|
Препараты для лечения гипертензии, стенокардии и аритмий |
Используйте в/венное введение при отсутствии орального приема. Возможен переход на другой препарат |
Мониторинг АД. Внутривенные препараты обладают различной биодоступностью - проверьте дозировки |
|
Препараты для лечения болезни Паркинсона |
Оральные препараты перед операцией, затем переход на жидкие формы или растворимые таблетки, возможно через назо-гастральный зонд |
Существует небольшой риск развития аритмий и гипотензии у больных, принимающих леводопа/ингибиторы допаминкарбоксилазы. Некоторые антиэметики могут повысить уровень леводопы или ухудшить течение болезни |
|
Антипсихотики и анксиолитики |
Некоторые препараты доступны в виде инъекций, сиропов или свечей |
Нет необходимости в замене при использовании депо-препаратов. Антипсихотики могут снизить потребности в анестетиках и потенциировать артимии |
|
Кортикостероиды |
Необходим режим заместительной терапии (обычно в/в гидрокортизон) во избежание развития адреналовой недостаточности |
|
|
Препараты для лечения астмы |
Обычные препараты даются перед операцией, затем терапия продолжается в виде ингаляций |
Необходимо добиться наилучшего по возможности состояния больного перед операцией |
|
Иммунодепрессанты |
Для больных с пересаженными органами кориткостероиды, азатиоприн, циклоспорины имеются в виде инъекций |
Необходима консультация специалиста по пересадке органовз. Азатиоприн в инъекциях используется редко - раздражает стенку вены при введении. Циклоспорины не используются у больных с аллергией к касторовому маслу |
|
Селективные ингибиторы захвата серотонина |
Некоторые препараты имеются в виде сиропа |
Помните о возможности серотонинового синдрома и избегайте серотонинэргических препаратов - петидин и пентазоцин |
Препараты, прием которых необходимо прекратить: есть небольшое количество препаратов, прием которых в идеале следует прекратить в периоперационном периоде:
Диуретики: прием калийсберегающих диуретиков (спиронолактон) следует прекратить, так как снижение перфузии почек в послеоперационном периоде может привести к развитию гиперкалиемии. Тиазидные и другие диуретики не включены в эту группу и их прием можно продолжать (необходима предоперационная коррекция возможной гипокалиемии).
Антикоагулянты: прием варфарина обычно прекращают за несколько дней до операции по очевидным причинам. В качестве заменителя используют гепарин в предоперационном и раннем послеоперационном периоде до тех пор, пока не возобновляют оральный прием варфарина.
Аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты: аспирин может увеличивать кровопотерю в результате нарушения функции тромбоцитов, поэтому рекомендуют приостановить прием его за 7 дней до плановой операции для нормализации тромбоцитарной функции. Вышеуказанное относится к больным с нестабильной стенокардией. Прием других нестероидных противовоспалительных средств необходимо приостановить за 1 день до операции для короткодействующихпрепаратов, и за З дня - для препаратов длительного действия.
Оральные контрацептивы и заместительная
терапия женскими половыми гормонами: их
прием обычно прекращают за несколько
недель до операции для снижения риска
послеоперационного венотромбоза.
Литий: рекомендуется прекратить прием
лития за 24 часа до операции. При условии
нормального водно-электролитного баланса
прием лития можно и нужно возобновить в
ближайшем послеоперационном периоде.
Ингибиторы MAO: их прием прекращают за две недели до операции. При необходимости эта группа препаратов может быть замещена обратимыми ингибиторами MAO (моклобемид). Если такой возможности нет, то прием ингибиторов MAO продолжают, но тогда не применяют препараты, с которыми возникают нежелательные взаимодействия - петидин, пентазоцин.
Применение стероидов в периоперационном периоде
Влияние операции: операционная травма вызывает увеличение концентрации в плазме адренокортикотропного гормона и кортизола. После небольшой операции (грыжесечение) увеличение секреции кортизола минимально. В случае серьезнои операции (например, гемиколэктомия) секреция кортиэола может увеличиваться с 30 мг/день до 75 - 150 мг/день. Однако у больных, регулярно принимающих стероиды по тем или иным причинам гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая ось (ГГН) может серьезно изменить свою активность под влиянием экзогенных стероидов, а соответственно изменится и естественный ответ на травму. Это означает, что подобные больные подвержены риску гипоадреналового криза, сопровождающегося сердечно-сосудистым коллапсом и шоком. Аналогичным образом нарушен нормальный стрессовый ответ и у больных, принимающих стероиды вследствие надпочечниковой недостаточности (болезнь Адисона).
Когда необходимо назначать стероиды?
Общепринято, что у больных с повышенным риском депрессии надпочечников, а также у больных с уже известной гипофункцией их, дополнительные количества стероидов должны назначаться в пред- и послеоперационном периоде. Однако далеко не у всех больных, получающих стероиды, наблюдается подавление функции надпочечников; это зависит от дозы стероидов и длительности приема. Не было найдено никаких признаков подавления функции надпочечников при приеме 5 мг и менее преднизолона в день. На практике считается, что дополнительное назначение стероидов в периоперативном периоде необходимо только тогда, когда доза принимаемого до операции преднизолона превышает 10 мг в день (в последнее время эту дозу снизили до 7,5 мг). Не следует забывать, что подавление функции надпочечников может возникать при применении высоких доз стероидов в виде ингаляторов, например, беклометазон 1, 5 мг в день.
Депрессия функции надпочечников может развиться всего через неделю от начала приема стероидов. Основываясь на более ранних исследованиях эксперты полагают, что у больного, прекратившего прием стероидов меньше чем за З месяца до операции, все же может оставаться некоторая степнь адренокортикальной недостаточности. Такие больные нуждаются в заместительнй терапии в зависимости от тяжести операционного стресса.
Режимы заместительной терапии
В свое время были предложены самые разнообразные режимы заместительнойтерапии. Наиболее ранняя (50-е годы) заключалась в введении примерно 4-кратно увеличеннй обычной дозы. Однако существуют опасения, что такие высокие дозы не нужны и могут даже приводить к нежелательным осложнениям, задерживая заживление ран, увеличивая длительность лечения, увеличивая число послеоперационных осложнений.
Более современный режим заместительной стероидной терапии принимает во внимание дозу и длительность стероидной терапии, характер оперативного вмешательства - соответственно, размер операционного стресса. В настощее время существует 2 таких режима:
1. Пациенты, подвергаюищеся большим или средних размеров оперативным вмешательствам получают обычную оральную дозу преднизолона утром перед операцией. Затем внутривенно они получают 25 мг гидрокортизона на вводном наркозе с последующей инфузией 100 мг гидрокортизона в течение 24 часов. Инфузиюпрекращают через 24 часа в случае операции средней травматичности (например, абдоминальная гистерэктомия) или продолжают до 72 часов (каридохирургия). После этого переходят к обычному для больного режиму стероидной терапии. В случае операции небольшой травматичности (грыжесечение) больной утром перед операцией принимает орально обычную дозу стероидов либо получает 25 мг гидрокортихона при вводном наркозе.
2. При этом режиме используется болюсное введение стероидов в отличие от длительной инфузии. При травматичных вмешательствах больные, принимающие высокие (до 40 мг в день) дозы преднизолона перед операцией орально получают 40 мг преднизолона, а затем 50 мг гидрокортизона вводится внутривенно кажде 8 часов послеоперации в течение 24 - 72 часов.
В случаях травматичной операции у больного, принимающего до 5 мг преднизолона вдень, ему в премедикацию орально назначают 5 мгпреднизолона, а затем внутривенно вводят 25 мг гидрокортизона во время операции и с 8-часовым интервалом в послеоперационном периоде в течение до 48 часов после нее.
Исследований, посвященных сравнительной оценке обеих методик в настоящее время нет. Чисто теоретически более предпочтительной кажется инфузионная методика, так как она позволяет избежать резких колебаний уровня стероидов в плазме, что наблюдается при болюсном введении.
Сахарный диабет и хирургия
Потенциальные проблемы у больных диабетом
Стресс-ответ на на операцию вызывает высвобождение гормонов, повышающих уровень сахара в крови. У больных диабетом 1 типа (инсулинзависимый) это может привести к серьезной гипергликемии, кетоацидозу, повышению катаболизма протеинов, водно-электролитным нарушениям. У больных диабетом 2 типа (неинсулинзависимый) эти изменения выражены меньше, но тем не менее в отсутствие адекватной терапии и у этих больных может возникать значительная гипергликемия и катаболизм белка.
При постоянно повышенном уровне сахара нарушается заживления операционной раны и повышается риск раненой инфекции. С другой стороны гипогликемия вследствие режима натощак или неправильной дозировки инсулина также предоставляет реальную опасность во время операции. Так как наркоз маскирует признаки гипогликемии, то рекомендуют регулярно определять уровень гликемии во время операции и в ближайшем послеоперационном периоде.
Предоперационное обследование
Следует обращать внимание на на режим медикаментозной терапии, степень контроля гликемии, осложнения диабета и сопутствующие заболевания (ИБС, гипертензия, нефропатия, нейропатии), а также выяснить вопрос о течении предыдущих операций.
Важно достичь адекватного контроля диабета в предоперационном периоде, основываясь на измерении уровня гликозилированного гемоглобина в крови. Обычно нет необходимости в ранней госпитализации больного для плановой операции при условии удовлетворительного контроля диабета и отсутствии водно-электролитных нарушений. Также не рекомендуют отменять операцию на основании единичногообнаружения высокого уровня сахара в крови, если предыдущий контроль диабета был удовлетворительным. В случаях экстренной операции зачастую нет времени для полной оптимизации состояния больного, однако контроль уровня гюкозы может быть быстро достигнут при помощи инфузии глюкозо-инсулиновой смеси (см. ниже). По возможности операции больных диабетом, особенно 1 типа, должны проводиться в первую очередь. Это позволяет сократить время предоперационного голодания, а также при возникновении проблем в послеоперационном периоде имеется время для их решения с присутсвием наиболее опытного персонала в клинике.
Предоперационная медикаментозная терапиядиабета 1 типа
Если больной получает инсулин короткого и средней длительности действия 2 раза вдень, то такой режим продолжают вплоть до утра операции. Если же больной получает эти же типы инсулина, но З раза в день с введением инсулина средней длительности вечером, некоторые авторы предлагают эту вечернюю дозу не вводить. С другойстороны существует распространенное мнение, что это увеличивает риск гипергликемии и кетоацидоза. В любом случае, длительнодействующие препараты инсулина перед операцией заменяют на средне- и короткодействующие.
Диабет 2 типа
Если диабет этого типа контролируется только при помощи диеты, то никаких специфических приготовлений к операции не требуется. Больные, принимающие длительнодействующие препараты сульфанилмочевины (глибенкламид) должны перейти на более короткодействующие препараты этой же группы (глипизид, гликазид, толбутамид) за З дня до операции во избежание послеоперационной гипогликемии. Прием метформина, который может вызвать лактат-ацидоз при нарушении функции почек, чаще всего прекращают за 48 - 72 часов до операции. Если больному предстоит небольшая операция, которая вряд ли скажется на функции почек, продолжение приема метформина скорее всего безопасно, однако как правило его отменяют. Для всех оральных гипогликемических препаратов - утренняя доза перед операцией отменяется. Если при предоперационном обследовании выявляется, что контроль диабета у таких больных при помощи оральных препаратов недостаточен, то переключаются на подкожное введение и ведение таких больных основывается на режиме для больных с инсулинзависимым диабетом.
Использование инсулина во время операции
Диабет 1 типа: во время операции предпочтительнее вводить инсулин внутривенно, а не подкожно. Используются 2 альтернативных подхода. При первом режиме производится раздельное внутривенное переливание инсулина, глюкозы и хлористого калия. Другая методика предполагает смешивание всех трех компонентов. Каждая из методик имеет свои преимущества и недостатки. Раздельная инфузия позволяет большую гибкость в контроле уровня глюкозы. Однако если блокируется одна из инфузионных линий, то продолжающаяся инфузия двух остальных компонентов представляет собой реальную угрозу развития гипо- или гипергликемии. Кроме того, при перевозке больного из операционной в послеоперационный блок риск ошибки установки скорости инфузии по З параметрам выше, чем по одному.
Широко распространена методика внутривенной инфузии инсулина по так называемой скользящей шкале. Суть ее заключается в том, что инфузионное устройство (как правило это специальные шприцы-инфузора для инсулина емкостью 5 мл) используются для вариабельной инфузии инсулина в зависимости от уровня гликемии. Параллельно производится внутривенное же вливание 5% глюкозы. Методика достаточно проста и удобна. Существует несколько вариантов такой скользящеи шкалы, ниже приводится наиболее распространенный вариант:
Скользящая шкала инфузии инсулина
Другой вариант при отсутствии специального оборудования - так называемый режим Альберти, суть которого заключается в применении инфузии инсулина и 5% раствора глюкозы со скоростью 100 мл/час. Раствор для инфузии в классическом вариантесостоит из 1 литра 5% глюкозы, 16 единиц инсулина и 10 ммол/л хлорида калия. Скорость инфузии поддерживается постоянной, количество инсулина меняется в зависимости от гликемии. Ниже будет обсуждаться именно этот режим в его более современной модификации.
Режим Альберти более гибок, при его использовании риск развития осложнений меньше. Однако для изменения дозировки необходимо менять весь раствор.
Хотя исследований на эту тему мало, небольшое по числу больных исследование,
проведенное в Новой Зеландии, показало, что применение раздельной инфузии дает более стабильный контроль гликемии в периоперативном периоде.
Диабет 2 типа: больные этой формой диабета должны быть переведены на внутривенное введение инсулина в случае средних или крупных операций даже если оральные препараты осуществляют хороший контроль гликемии.Там, где контроль осуществляется с помощью только диеты, также возможна необходимость перехода на внутривенный инсулин если уровень контроля недотаточен. Такие больные с уровнем глюкозы менее 11 ммоль/л натощак обычно не нуждаются в никаких специальных мерах кроме регулярного измерения уровня глюкозы.
Потребности в инсулине, глюкозе и хлориде калия
У больных диабетом 1 и 2 типов оптимальный метаболический контроль включает в себя достаточное количество инсулина для предотвращения гипергликеммии, липолиза и протеолиза, а также достаточное количество глюкозы во избежание гипогликемии. Глюкоза обычно используется в виде 5% раствора, скорость инфузии - 100 мг в час. При использовании 5% глюкозы инсулин вводится в дозе 1,5-2,0 единиц в час (0,3 -0,4 ед. на грамм глюкозы). Однако у больных с ожирением, инфекционными процессами, нарушением функции печени или при длительном приеме стероидов возможно развитие резистентности к инсулину и потребность в нем может быть выше (0,4 - 0,8 ед. на грамм вводимой глюкозы). Потребность в инсулине может быть еще выше при кардиохирургии с использованием АИК (до l,2 ед.)
Во избежание гипокалиемии на каждый литр преливаемого раствора добавляют 10 - 20 ммоль хлорида калия. При повышении скорости инфузии инсулина выше 0,4 ед/кг/час необходима допонительная доза калия. Обычно измерение уровня калия в плазме производится каждые 4- 6 часов.
Периоперативный мониторинг уровня глюкозы
Четкого соглашения о том, как часто необходимо измерять уровень глюкозы в настоящее время нет, хотя существует общее правило - чем хуже контроль гликемии, тем чаще следует проводить измерения. Обычный рекомемндуемый уровень - 5-10 ммол/л. При этом существует мнение, что не следует добиваться очень жесткого контроля гликемии, уровень ниже 10 ммол считается вполне приемлимым. Обычного веса больной с хорошо контролируемым диабетом 1 типа перед плановой операцией нуждается в почасовом определении уровня гликемии. В то же время у подобного больного во время гипотермической фазы АИК определение уровня глюкозы проводят каждые 30 минут.
Переход к обычному режиму поддерживающей терапии
Для больных диабетом 1 и 2 типа, получавших инсулин, переход на обычный режим терапии должен осуществляться с осторожностью. Первый легкий завтрак после операции обычно проводится еще на фоне инфузии глюкозы с инсулином для проверки переносимости еды. Больные обычно получающие инсулин подкожно, получают его обычную дозу за ЗО минут до обеда. Инфузия инсулина с глюкозой продолжается еще час (или до завершения обеда). Больным, получающим инсулин 2 раза в день, обычную дозу вводят перед ужином. Если после перехода на обычный режим введения инсулина контроль гликемии не восстанавливается, больного снова переводят на внутривенный режим с обязательной консультацией эндокринолога.
Больные диабетом 2 типа, получавшие оральные препараты, но во время операции, переведенные на внутривенное введение инсулина, могут нуждаться в дополнительном введении инсулина подкожно до того, как контроль гликемии будет достигнут при помощи обычного режима. После же небольших операций прием оральных препаратов начинается вместе с приемом пищи.
Гормональные контрацептивы и заместительная терапия женскими половыми гормонами
Женщины, принимающие гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию имеют повышенный риск венотромбоза с последующей тромбоэмболией. Операция сама по себе является фактором риска с точки зрения ТЭ, частота которой варьирует в зависимости от вида операции. Оперативное вмешательство приводит к повреждению сосудистой стенки, больной довольно длительное время остается в вынужденном положении после операции, повышатся свертываемость крови в результате травмы - таковы факторы риска для развития флеботромбоза. Допольнительно называют такие факторы, как пожилой возраст, ожирение, беременность, варикозные вены, опухоли, введение экзогенных эстрогенов.
Послеоперационный венотромбоз наиболее вероятен в случае крупных операций. В отсутствие тромбопрофилактики частота венотромбоза при общехирургических вмешательствах составляет 25 - 33%, достигая 45 - 70% при эндопротезировании тазобедренного сустава. При этом частоты эмболии легочной артерии составляет 0,1 -0,8% при плановой общехирургической операции, 1 - 3% при плановом эндопротезировании тазобедренного сустава, 4 - 7% при экстренном протезировании.
Гормональная контрацепция и операция
Оральные контрацептивы: частота спонтанного флеботромбоза у здоровых, небеременных женщин не принимающих оральные контрацептивы, составляет 5 на 100 000 в год. Риск повышен у тех, кто принимает комбинированные оральные контрацептивы, особенно препараты З поколения, содержащих прогестогены дезогестрел и гестодин. Имеющиеся в настоящее время данные позволяют оценить частоту венотромбоза для препаратов 2 поколения (содержащих левоноргестрол) 15 на100 000 в год, для З поколения - 25 на 100 000.
Риск венотромбоза особенно повышен у женщин с наследственной мутацией фактора У Лейден (наиболее распространенная форма тромбофилии). В этом случае риск повышен до 285 на 100 000.
Изменение факторов свертывания
Механизмы, при помощи которых оральные контрацептивы увеличивают риск венотромбоза не совсем ясны. У женщин, принимающих такие препараты, отмечается повышение активности прокоагулянтов: фаторов 7,10 и фибриногена, что сочетается со снижением активности антитромбина. Активность указанных факторов возвращается к норме через 8 недель после прекращения приема.
Иследования показывают, что сама операция представляет собой дополнительный фактор риска для развития венотромбоза. По некоторым данным частота этого осложнения была в 2 раза выше у женщин, принимающих оральные контрацертивы по сравнению с контрольной группой при абдоминальных операциях. Имеюиеся к настоящему времени данные позволяют утверждать, что контрацептивы, содержащие только прогестерон (этинодиол ацетат, норэтистерон, левоноргестрел, гидроксипрогестерон ацетат, норгестрел) не повышают риск венотромбоза.
Периоперативное ведение
Опубликованные к настоящему времени рекомендации о прекращении или продолжении приема оральных контрацептивов перед операцией противоречат друг другу. Общая рекомендация производителей этих препаратов предлагат прекратить их прием по крайней мере за 4 - 6 недель до операции или до предполагаемой длительной иммобилизации. Кроме того, рекомендуется начать прием этих препаратов только через 2 недели после восстановления нормальной двигательной активности после операции. Эти рекомендации не касаются небольших операций (например, лапароскопическая стерилизация).
С другой стороны группа специалистов, изучавших вопрос, пришла к выводу, что у женщин с повышенным риском венотромбоза, должна применяться тромбопрофилактика на индивидуальном уровне. Другими словами, риск венотромбоза и продолжение приема препаратов должны быть взвешены против риска нежелательной беременности. Так каковы же суммарные рекомендации в этом случае? Женщины, принимающиепрепараты, основанные на прогестогене, могут не прерывать их прием и продолжать его в послеоперационном периоде. В случае комбинированных оральных контрацептивов следует оценить риск венотромбоза в случае продолжения приема, риск нежелательной беременности и пожелания самой женщины.
Общая рекомендация в случае большой плановой операции - прием комбинированных контрацептивов должен быть прекращен и должна быть начата тромбопрофилактика (низкомолекулярный гепарин, эластичные чулки и так далее). Альтернативно рекомендуется переключиться на препараты, содержащие только прогестоген за 4 недели до операции. Какой бы подход ни был избран, его необходимо обсудить с пациенткой.
Гормонозаместительная терапия
При приеме заместительной терапии (менопауза, гистероофорэктомия) риск венотромбоза повышается в 2 - 4 раза.
Ситуация здесь аналогична вышеописанной. Производители препарата рекомендуют прекратить его прием за 4 недели до плановой операции (особенно ортопедической или интраабдоминальной), несмотря на то, что возможно возвращение симптомов менопаузы.
Группа специалистов, изучавших вопрос, считает что рутинное прекращение приема гормонозаместительной терапии не имеет под собой достаточной основы. По их мнению, женщины, принимающие эту терапию в силу возраста уже имеют целый ряд факторов, повышающих риск венотромбоза, что обуславливает необходимость применения тромбопрофилактики. На основании этих 2 точек зрения современные рекомендации - в случае большой операции прием заместительной терапии рекомендуется продолжать, сочетая его с тромбопрофилактикой. В случае небольших операций необходимость в тромбопрофилактике отпадает.
Препараты, влияющие на сердечно-сосудистую систему
Для больных, принимающих препараты этой группы, очень важно детальное предоперационное обследование. Кроме подробного фармакологического анамнеза необходима информация о функциональном состоянии сердечно-сосудистой системы, детали предыдущих операций, включая информацию об аномальной кровоточивости, органных нарушениях. В программу предоперационного обследования включают сердечно-сосудистые факторы риска (диабет, повышенный уровень холестерина, ожирение и так далее). Полученная информация позволяет количественно оценить степень риска для таких больных.
У больных с пейсмекерами как правило не возникает серьезных проблем, но некоторые типы пейсмекеров чувтсвительны к электромагнитным помехам, возникающим при использовании диатермии.
При поражениях клапанного аппарата необходимо тщательное предоперационное обследование; при необходимости должна применяться антибиотикопрофилактика эндокардита.
В предоперационном периоде необходимо принять решение о том, какие лекартсва следует продолжать принимать, а прием каких прекратить. В идеале, состояние сердечно-сосудистой системы должно быть оптимизировано насколько это возможно перед операцией. Однако основанием для отмены операции может служить только тот факт, что активное лечение сопутствующего (в данном случае - сердечного) заболевания позволит улучшить прогноз оперативного лечения.
Варфарин: у больных, принимающих варфарин, при внезапном прекращении его приема повышается риск тромбоэмболии. С другой стороны при продолжении приема повышена угроза послеоперационного кровотечения. Существует небольшое количество работ, указывающих, что прием варфарина можно безопасно продолать в случае предстоящией небольшой операции (на коже, экстракции зубов, некоторые операции в офтальмологии). Британский комитет стандартов в гематологии рекомендует проводить вышеуказанные небольшие оперативные вмешательства при условии, что INR (эквивалент протромбинового индекса) не превышает 2,5. Однако в большинстве случаев прием варфарина прекращают примерно за 4 дня до операции с тем, чтобы INR снизился до 1,5 и ниже. Для замещения варфарина рутинно используется внутривенная инфузия гепарина, продолжающаяся до б часов до начала операции; скорость поддерживается на основании данных АРРТ (активированное частичное протромбиновое время) в пределах 1,5 - 2,5. Если после операции требуется полная антикоагуляция, то инфузию гепарина начинают через 12 часов после ее (операции) окончания с проверкой АРРТ каждые 4 - б часов. Прием варфарина начинают тогда, когда больной может принимать оральные препараты. Альтерантивой внутривенному введению гепарина служит подкожное введение низкомолекулярного гепарина. Однако следует иметь ввиду, что длительность действия такого гепарина выше обычной.
Венотромбоз: после первого эпизода венотромбоза или эмболии легочной артерии обычно назначают варфарин на З - 6 месяцев. Прекращение приема препарата может вызывать ретромбоз. Поэтому где это возможно, желательно отложить операцию для того, чтобы завершить курс варфарина. По крайней мере длительность приема должна составить не меньше месяца. Если операцию отложить нельзя, используют вышеуказанную схему с гепарином в зависимости от сроков предполагаемой операции. Если операция предстоит в течение месяца после венотромбоза, то желательно использовать внутривенное введение гепарина как до, так и после операции. При операции на 2-й или 3- месяц гепарин можно вводить только в послеоперационном периоде.
Болные, принимавшие варфарин не менее З месяцев, обычно не нуждаются в предоперационном введении гепарина, но должна получать его в послеоперационном периоде до тех пор, пока не начнется прием и действие варфарина.
Артериальный тромбоз: рекомендуется избегать плановых операций в первый месяц после тромбоза; если же это невозможно, следует использовать гепарин, как описано выше. Послеоперационное введение гепарина применяют только если риск кровотечения низок.
У больных с фибрилляцией предсердий, не имевших недавнних эпизодов эмболии, риск тромбоэмболии считается не таким высоким, чтобы использовать внутривенное введение гепарина как до, так и после операции. Рекомендуется использовать подкожное введение низкомолекулярного гепарина в послеоперационном периоде.
Механические протезы клапанов сердца: такие больные обычно регулярно принимают антикоагулянты, без которых частота ТЭ составляет 9 из 100 случаев в течение года. Рекомендации в этом случае варьируют, но в общем сводятся к совету прекратить варфарин за 4 дня до оперции и начать введение низкомолекулярного гепарина. В послеоперационном периоде гепарин применятся только у больных с протезированием митрального клапана (высокий риск ТЭ).
Экстренная операция: когда нет времени ждать прекращения эффекта варфарина в операционную бригаду рекомендуют включать гематолога. Применяется переливание свежезамороженной плазмы (10 - 15 мл/кг) и внутривенное введение витамина К (1 - 2 мг) чтобы снизить INR до 1,5. Однако после введения витамина К возможны в последующем проблемы с достижением антикоагуляционного эффекта.
Аспирин: низкие дозы аспирина (75 - 150 мг/день) в настоящее время широко применяются как основное средство профилактики у больных с атеросклеротическим поражением сосудов. Данных о том, прекращать или продолжать прием аспирина нет. Если принято решение прекратить прием, то делать это нужно за 7 - 9 дней до операции - время, необходимое для восстановления функции тромбоцитов.
На основании имеющихся к настоящему времени данных рекомендуют прекратить прием аспирина больным, которым предстоит резекция простаты.
У больных с АКШ продолжение приема аспирина увеличивает риск кровотечения, но улучшает проходимость шунта.
Перед небольшими операционными вмешательствами (на коже, в офтальмологии) необходимости в прекращении приема аспирина нет. Общая рекомендация - прием аспирина следует прекратить в случаях, когда последствия кровотечения очень серьезны (операции на сетчатке глаза, нейрохирургия). Эти рассуждения должны быть взвешены с точки зрения возможных осложнений при прекращении приема, особенно у больных с нестабильной ИБС.
Другие сердечно-сосудистые препараты: общее правило - препараты для лечения гипертензии, ИБС, аритмий должны продолжаться в периоперативном периоде. Это позволяет предотвратить развитие периоперационных сердечно-сосудистых осложнений и избежать развития синдрома отмены.
Бета-блокаторы: у больных гипертонической болезнью анестезия и операция могут вызвать тахикардия и повышение артериального давления. Бета-блокаторы помогают по меньшей мере сгладить эти эффекты. В ряде исследований было доказано, что периоперативный прием, например, атенолола, существенно снижал летальность в послеоперационном периоде.
Диуретики: рекомендуют прекращение приема калийсберегающих диуретиков из соображений, что операционный стресс снижает перфузию почек с последующей послеоперационной гиперкалиемией. Прием тиазидных диуретиков и препаратов группы фуросемида можно продолжать, имея ввиду что они могут вызвать гипокалиемию, которая должна быть диагностирована и скоррегирована перед операциеи.
Ингибиторы ангиотензин-конвертирующего энзима: четких доказательств в ту или иную сторону нет. Возможно, что у больных, принимающих эти препараты, может развиваться большая гипотензия при вводном наркозе, чем обычно.Некоторые кардиоанестезиологи считают, что АСЕ-ингибиторы повышают риск гипотензии и в ближайшем послеоперационном периоде, но это мнение активно оспариватеся. Поэтому рекомендуется продолжать прием этих препаратов, но с осторожностью.
Антиаритмические препараты: прием препаратов этой группы в периоперативном периоде рекомендуют продолжать. Некоторые из препаратов (дезоптрамид, прокаинамид, хинидин) могут продлевать действие недеполяризующих мышечных релаксантов, хотя некоторое снижение дозы последних обычно решает проблему. При применении амиодарона были описаны такие осложнения, как периоперативная брадикардия, глубокая вазодилятация, резкое снижение сердечного выброса, иногда - с летальным исходом. Однако прекращать его прием не рекомендуют, так как прием необходимо прекращать за несколько месяцев перед операцией, а это существенно повышает риск возвращения аритмии.
Прием дигоксина в периоперационном периоде рекомендуется продолжать, при необходимости переходя на его внутривенное введение. У таких больных желательно определять уровень дигоксина в крови, а также мониторировать уровень калия в течение всего пребывания в госпитале.
Региональная анестезия: региональные блоки (включая эпидуральный и спинальный) у больных, принимающих варфарин или аспирин, увеличивают риск развития эпидуральной гематомы. Риск наиболее высок во время введении и удалении катетера.
Литература
- Drug and Therapeutics Bulletin, vol 37, N 8,1999,р 62
- Dгug and Therapeutic Bulletin, vol 37, N9, 1999, р 68
- Огug and Therapeutic Bulletin, vol 37, N1O, 1999, р 78
- Dгug and Therapeutic Bulletin, vol 37, N12, 1999, p 89