Препараты блокаторы кальциевых каналов длительного действия. Блокаторы кальциевых каналов

Блокаторы кальциевых каналов в кардиологии

С. Ю. Штрыголь, доктор мед. наук, профессор
Национальный фармацевтический университет, г. Харьков

Блокаторы кальциевых каналов (БКК), или антагонисты кальция, находят широкое применение в современной медицине. Эти препараты имеют свойство связываться в мембранах клеток с L-потенциалзависимыми («медленными») кальциевыми каналами, по которым ионы кальция поступают во внутриклеточное пространство. Данные каналы расположены в сердечной мышце, проводящей системе сердца, гладкой мускулатуре сосудистой стенки, чем обусловлено преимущественное использование БКК в кардиологии. Кроме того, «медленные» кальциевые каналы имеются в гладких мышцах бронхов, желудочно-кишечного тракта, мочевыводящих путей, матки, а также в тромбоцитах .

Поступая в клетку, ионы кальция активизируют обменные процессы, повышают потребление кислорода, вызывают сокращение мышц, увеличивают возбудимость и проводимость. БКК угнетают эти процессы. Перечислим важнейшие фармакологические эффекты данных препаратов в сфере кардиогемодинамики:

• расслабление гладких мышц сосудов, что ведет к снижению АД, уменьшению пост- и преднагрузки на сердце, улучшению коронарного и церебрального кровотока, микроциркуляции, снижению давления в малом круге кровообращения; с этим связано гипотензивное и антиангинальное действие БКК;
• уменьшение сократимости миокарда, что способствует снижению АД и уменьшению потребности сердца в кислороде; эти эффекты также необходимы для гипотензивного и антиангинального действия;
• мочегонное действие за счет угнетения реабсорбции натрия (участвует в снижении АД);
• расслабление мускулатуры внутренних органов (спазмолитический эффект);
• замедление автоматизма клеток синусового узла, угнетение эктопических очагов в предсердиях, снижение скорости проведения импульсов по атриовентрикулярному узлу (антиаритмическое действие);
• торможение агрегации тромбоцитов и улучшение реологических свойств крови, что важно для лечения болезни или синдрома Рейно.

Основные группы блокаторов кальцевых каналов

У различных БКК эти свойства выражены неодинаково. Рассматриваемые средства делятся на 4 основные группы с несколько различающимися гемодинамическими эффектами. Внутри этих групп выделяются препараты I и II поколения. У последних больше продолжительность действия (их принимают не 3–4 раза в сутки, как препараты I поколения, а только 1–2 раза), они действуют на различные органы более специфично и дают меньше побочных эффектов.

Производные дигидропиридина (группа нифедипина)

У этих препаратов, номенклатура которых представлена в таблице 1, преобладает влияние на гладкие мышцы сосудов, они меньше влияют на проводящую систему сердца и на сократимость миокарда; нимодипин (нимотоп) отличается тем, что оказывает преимущественное расширяющее влияние на сосуды головного мозга, и применяется при нарушениях мозгового кровообращения.

Таблица 1. Блокаторы кальциевых каналов — производные дигидропиридина

Поколение Международное название Торговые названия Первое Нифедипин Коринфар, Фенигидин, Адалат, Кордафен, Кордипин, Кордафлекс Второе Амлодипин Норваск, Нормодипин, Стамло, Амловас, Амлодис, Амлодин Исрадипин Ломир Лацидипин Лаципил Фелодипин Плендил Никардипин Нердипин, Локсен Нитрендипин Нитрепин, Байпресс, Люсопресс Риодипин Форидон Нисолдипин Сискор Нимодипин Нимотоп, Дилцерен

В последнее время созданы препараты нифедипина длительного действия — нифедипин ретард и нифедипин GITS (непрерывного действия).

Производные фенилалкиламина (группа верапамила)

У препаратов данной группы (табл. 2) сильно выражено влияние на проводящую систему сердца, а именно на синусовый узел, где деполяризация клеточных мембран зависит от входа ионов кальция, и на предсердно-желудочковый узел, в котором для развития потенциала действия имеет значение вход ионов кальция и натрия. Они практически не влияют на проводящую систему желудочков, где деполяризация обусловлена входом ионов натрия. БКК данной группы отчетливо уменьшают и сократимость миокарда, а действие на сосуды у них выражено гораздо слабее.

Таблица 2. Блокаторы кальциевых каналов — производные фенилалкиламина

Кроме того, создан также препарат верапамила замедленного действия — верапамил SR.

Производные бензотиазепина (группа дилтиазема)

Эти препараты (табл. 3) примерно в равной мере влияют на сердце и на сосуды, но несколько слабее, чем группа нифедипина.

Таблица 3. Блокаторы кальциевых каналов — производные бензотиазепина

Создан препарат дилтиазема замедленного действия — дилтиазем SR.

Производные дифенилпиперазина (группа циннаризина)

В терапевтических дозах препараты данной группы (табл. 4) оказывают расширяющее действие преимущественно на сосуды головного мозга, поэтому применяются в основном при нарушениях мозгового кровообращения, мигрени, вестибулярных расстройствах. Влияние рассматриваемых БКК на сосуды других бассейнов, а также на сердце незначительно и существенного клинического значения не имеет.

Таблица 4. Блокаторы кальциевых каналов — производные дифенилпиперазина

Выделим фармакологические свойства БКК, определяющие их преимущества в сравнении с другими группами препаратов кардиоваскулярного профиля действия :

• БКК метаболически нейтральны — лишены неблагоприятного влияния на обмен углеводов, липидов, мочевой кислоты, что выгодно отличает эти препараты от β-адреноблокаторов, тиазидовых диуретиков;
• улучшают выделительную функцию почек, а при диабетической нефропатии значительно уменьшают протеинурию (особенно верапамил, дилтиазем);
• не повышают тонус бронхов (в отличие от β-адреноблокаторов), могут особенно рекомендоваться при сочетании артериальной гипертензии с бронхообструктивными заболеваниями;
• не снижают умственную, физическую и сексуальную активность пациентов;
• не вызывают психическую депрессию, как, например, препараты резерпина, клофелин, а напротив, оказывают антидепрессивное действие;
• уменьшают гипертрофию левого желудочка (только препараты II поколения групп дигидропиридина, фенилалкиламина, бензотиазепина);
• хорошо переносятся пожилыми пациентами;
• улучшают качество жизни больных.

Показания к применению БКК

Гипертоническая болезнь и симптоматическая артериальная гипертензия. Нифедипин рекомендуется при гипертонических кризах (1 таблетка под язык, можно разжевать); обычно АД уже через 10 мин снижается на 10–12%, а через полчаса — примерно на 20%.

Стенокардия напряжения, стенокардия Принцметала. Если стенокардия сочетается с брадикардией, атриовентрикулярной блокадой, выраженной артериальной гипертензией, то предпочтительно назначение препаратов группы нифедипина, особенно длительно действующих. Если же стенокардия сопровождается наджелудочковыми нарушениями ритма, тахикардией, то имеет смысл отдать предпочтение БКК из группы верапамила (прежде всего прокоруму) или дилтиазема.

Наджелудочковая (синусовая) тахикардия, экстрасистолия, трепетание и мерцание предсердий (в этих случаях предпочтительны препараты из группы верапамила).

Острые нарушения мозгового кровообращения (особенно показаны производные дигидропиридина; нимотоп является препаратом выбора при субарахноидальных кровоизлияниях). Здесь имеет значение не только сосудорасширяющее действие и улучшение церебральной гемодинамики. БКК хорошо проникают в ткань мозга, и ограничение входа ионов кальция в нервные клетки приводит к тому, что блокируются кальцийзависимые механизмы гибели нейронов (так называемого апоптоза) при острой церебральной ишемии. В этом проявляется нейропротективное действие БКК.

Кроме того, к показаниям относятся хроническая цереброваскулярная недостаточность, дисциркуляторная энцефалопатия, вестибулярные расстройства, укачивание в транспорте, мигрень. При данных заболеваниях применяются циннаризин, флунаризин.

Гипертрофическая кардиомиопатия (в связи со способностью вызывать регресс гипертрофии левого желудочка применяются препараты II поколения, особенно из группы дигидропиридина, а также галлопамил).

Болезнь и синдром Рейно (прежде всего производные дигидропиридина).

Препараты групп верапамила и дилтиазема, в связи с ярко выраженным противоаритмическим эффектом, имеет смысл применять при сочетании пароксизмальной наджелудочковой тахикардии, хронической мерцательной аритмии с артериальной гипертензией.

Сфера применения БКК не ограничивается кардиологией и ангионеврологией. Есть и другие, более «узкие» и менее известные показания к назначению данных препаратов. К их числу относится профилактика холодового бронхоспазма, а также лечение заикания, поскольку рассматриваемые препараты устраняют спастическое сокращение диафрагмы. Циннаризин (стугерон) обладает антигистаминными свойствами и может применяться при аллергических реакциях немедленного типа — кожном зуде, крапивнице. Нужно отметить, что в последнее время БКК в связи с их нейропротективными и психотропными свойствами используют в комплексном лечении болезни Альцгеймера, хореи Гентингтона, старческого слабоумия, алкоголизма.

Фармакокинетика и связанные с ней особенности назначения отдельных препаратов

БКК можно вводить внутрь, сублингвально и парентерально. Практически все БКК хорошо (более 90%) и быстро всасываются из желудочно-кишечного тракта, но при первом прохождении через печень разрушаются, это так называемая пресистемная элиминация. Биодоступность основной части препаратов — около 35%, поэтому при введении per os доза должна быть в 4–5 раз выше, чем при парентеральном введении. Выше этих значений показатель у нифедипина (около 65%), нитрепина, байпресса (нитрендипина) — около 70%, норваска (амлодипина) — до 90% .

Только метаболиты верапамила и дилтиазема фармакологически активны, остальные БКК разрушаются с образованием неактивных продуктов. Эти же два препарата не следует назначать в случаях почечной недостаточности, так как они в большей степени, чем другие БКК, выделяются через почки, и при поражении почек возникает риск кумуляции и передозировки. При заболеваниях печени следует снижать дозы любых БКК.

Рассмотрим режим применения БКК при артериальной гипертензии.

Нифедипин назначается внутрь по 5–10 мг 3–4 раза в сутки (для купирования гипертонического криза — 5–10 мг под язык); препараты нифедипина короткого действия при артериальной гипертензии и хронической ИБС не должны длительно применяться в суточной дозе более 40 мг ;

Нифедипин ретард (Коринфар ретард) — по 10–20 мг 2 раза в сутки после еды;

Нифедипин GITS (непрерывного действия) — по 60–90 мг 1 раз в сутки;

Исрадипин — по 2,5 мг 2 раза в сутки, если за 4 недели не получен отчетливый эффект — дозу увеличивают до 5 мг 2 раза в день, возможно увеличение разовой дозы до 10 мг. Рекомендуется сублингвальное использование препарата (1 таблетка) для купирования гипертонического криза ;

Фелодипин — по 2,5–10 мг 1 раз в сутки (внутрь, целиком, не крошить и не жевать таблетки, запивать водой), доза увеличивается постепенно;

Амлодипин — по 2,5–10 мг 1 раз в сутки (дозу повышают постепенно, максимальная доза — 10 мг в сутки);

Лацидипин — по 2–4 мг 1 раз в сутки, желательно утром (начинают с 2 мг, через 3–4 недели при недостаточном эффекте повышают дозу до 4–6 мг), принимать препарат можно неопределенно длительное время;

Низолдипин — начальная доза по 5–10 мг 2 раза в сутки, при необходимости через 3–4 недели дозу можно увеличить до 20 мг 2 раза в сутки; принимают во время еды, утром и вечером, не разжевывая, запивая водой;

Нитрендипин — по 10 мг 2 раза в сутки (утром и вечером) или по 20 мг 1 раз утром, при недостаточном эффекте дозу увеличивают до 40 мг в сутки в 1–2 приема, после 2–4-месячного курса лечения можно постепенно уменьшить дозу до 10 мг 1 раз в сутки;

Верапамил — по 40–80 мг 3–4 раза в сутки, затем, при недостаточном эффекте, по 80–120 мг 3–4 раза в сутки во время или сразу после еды, запивая водой, курс лечения может продолжаться до 6–8 месяцев; при нарушениях функции печени суточная доза не должна превышать 120 мг; для купирования гипертонического криза можно вводить препарат (5–10 мг) внутривенно медленно под контролем АД, ЧСС, ЭКГ;

Верапамил SR — по 120 мг 2 раза в сутки или по 240 мг 1 раз в сутки;

Галлопамил — по 50 мг 2 раза в сутки (во время или сразу после еды), максимальная суточная доза — 200 мг;

Дилтиазем — по 60–90 мг 3 раза в сутки, принимают перед едой, не разжевывая таблетки, запивая водой; максимальная суточная доза — 360 мг (по 90 мг 4 раза);

Дилтиазем SR — по 120–180 мг 1–2 раза в сутки.

Критерии эффективности и безопасности использования БКК

Клиническими критериями эффективности являются нормализация АД (при возможности желательно проводить суточное мониторирование), урежение приступов стенокардии, увеличение толерантности к физической нагрузке.

На ЭКГ благоприятное значение имеет нормализация зубца Т, особенно в стандартном отведении. При использовании препаратов II поколения в динамике лечения артериальной гипертензии можно обнаружить признаки уменьшения гипертрофии левого желудочка. Критерием безопасности применения БКК служит увеличение интервала PQ не более чем на 25% от исходного значения (большее увеличение интервала PQ указывает на значительное угнетение атриовентрикулярной проводимости). Электрокардиографический контроль особенно важен при назначении БКК из группы верапамила, так как у этих препаратов преимущественно выражено влияние на сердце.

Побочные эффекты

Для группы нифедипина побочное действие обусловлено в основном периферической вазодилатацией, а в группе верапамила преобладают побочные эффекты, вызванные влиянием на сердце. К ним относятся:

• головная боль, головокружение; покраснение лица, чувство жара («приливы»), особенно в начале лечения, резкое снижение АД. «Приливы» обычно вызывает нифедипин;
• отеки ног в области стоп и лодыжек, рук в области локтей;
• брадикардия (особенно в ответ на верапамил);
• рефлекторная тахикардия в ответ на снижение тонуса сосудов (особенно для нифедипина). Препараты группы дигидропиридинов II поколения, обладающие длительным действием (особенно норваск, лаципил) не вызывают тахикардию;
• запоры (чаще дает верапамил); редко — повышение активности трансаминаз в крови, желтуха, урежение мочеиспускания. Кожная сыпь.

Изредка БКК могут вызывать развитие или усиление имеющегося паркинсонизма (особенно опасна в этом отношении группа циннаризина), сердечную недостаточность (особенно при передозировке или нерациональных сочетаниях с другими препаратами).

Взаимодействие БКК с препаратами других групп

Нерациональные и опасные комбинации

Нельзя сочетать БКК с хинидином, новокаинамидом и сердечными гликозидами (прежде всего это касается группы верапамила и дилтиазема), поскольку резко снижается частота сердечных сокращений, возрастает риск атриовентрикулярной блокады.

Не следует комбинировать верапамил или дилтиазем с β-адреноблокаторами (пропранололом, пиндололом, окспренололом и др.), особенно при внутривенном введении, так как возможно резкое угнетение работы сердца. Другие БКК, особенно препараты группы нифедипина, при введении внутрь можно сочетать с β-адреноблокаторами в малых дозах.

Верапамил усиливает токсическое влияние карбамазепина (финлепсина) на ЦНС.

Вследствие ускорения разрушения в печени снижается эффект БКК при одновременном назначении фенобарбитала, рифампицина.

Концентрация свободной фракции различных БКК в крови повышается при сочетании с НПВС (индометацин, ацетилсалициловая кислота, бутадион, бруфен и т. д.), сульфаниламидными препаратами (сульфадимезин, норсульфазол, сульфален, бисептол и др.), диазепамом. Это фармакокинетическое взаимодействие может привести к усилению нежелательных эффектов БКК. Во время лечения БКК нельзя употреблять алкоголь.

Рациональные комбинации

БКК хорошо сочетаются с диуретиками, апрессином, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента, блокаторами ангиотензиновых рецепторов. Можно комбинировать их с нитратами, особенно верапамил. Вполне совместимы БКК с противодиабетическими препаратами.

Противопоказания

Выраженная брадикардия (для группы верапамила) или тахикардия (для группы нифедипина), синдром слабости синусового узла (для всех препаратов).

Нестабильная стенокардия, острый инфаркт миокарда (повышают летальность!) , кардиогенный шок. Наиболее опасны препараты нифедипина короткого действия, которые в настоящее время имеют ограниченное применение в связи с накапливающимися данными о неблагоприятном влиянии на состояние пациентов со стенокардией, артериальной гипертензией, сердечной недостаточностью.

Атриовентрикулярная блокада (прежде всего для группы верапамила), синдром Вольфа—Паркинсона—Уайта.

Артериальная гипотензия.

Хроническая сердечная недостаточность IIБ-III ст. Особенно важно это противопоказание для групп верапамила и дилтиазема, от которых отличаются препараты группы нифедипина. Последние за счет наиболее выраженного сосудорасширяющего действия, значительного снижения постнагрузки разгружают миокард гемодинамически, но короткодействующие препараты нифедипина, согласно вышеупомянутому решению Ученого совета НИИ кардиологии, не должны применяться при сердечной недостаточности.

Острая сердечная недостаточность, выраженные нарушения функции печени и почек.

Паркинсонизм (особенно для группы циннаризина).

Беременность, лактация, детский возраст (у детей при наличии показаний, связанных в основном с нарушениями сердечного ритма, можно использовать верапамил).

Индивидуальная повышенная чувствительность к препаратам.

Фармакоэкономические аспекты применения БКК

В исследовании , проведенном в Волгоградском медицинском университете на 229 больных гипертонической болезнью, установлена связь между стоимостью лечения и процентом снижения систолического и диастолического АД для 9 БКК I поколения. Препараты назначали не менее 4 недель с мониторингом АД, отношение «цена/эффективность» определяли путем деления стоимости препарата на процент достигнутого снижения АД. Это исследование интересно тем, что установлены значительные различия между аналогичными препаратами производства различных фирм, имеющими разные торговые названия. Оказалось, что наиболее предпочтительное соотношение стоимости к проценту снижения как систолического, так и диастолического давления у фенигидина (0,59 для систолического давления и 0,52 для диастолического) и кордафлекса (соответственно 1,89 и 1,01), а дилтиазем имеет наиболее высокое значение данного показателя — 22,81 для систолического давления и 9,04 — для диастолического.

Следовательно, назначение фенигидина и кордафлекса позволило с наименьшими затратами обеспечить монотерапию артериальной гипертензии антагонистами кальция I поколения. Но, как указано выше, в связи с неблагоприятными эффектами этих БКК при систематическом использовании в высоких дозах они постепенно вытесняются препаратами II поколения, применение которых наиболее предпочтительно в современной фармакотерапии.

Пока нет подобных расчетов, позволяющих сравнить между собой препараты II поколения. Однако они, как установлено в многочисленных клинических наблюдениях, действуют более избирательно, в отличие от БКК I поколения вызывают регресс гипертрофии левого желудочка, лучше переносятся больными и могут назначаться 1 раз в день. Особенно отличается длительным действием, удобным для пациента, амлодипин, имеющий к тому же наибольшую биодоступость (см. выше). За счет более редкого назначения, в конечном счете способствующего удешевлению лечения, и более высокой клинической эффективности, меньшего количества побочных эффектов и осложнений препараты II поколения можно считать сегодня наиболее целесообразными для применения в кардиологической практике.

Литература

1. Гаевый М. Д., Галенко-Ярошевский П. А.. Петров В. И. и др. Фармакотерапия с основами клинической фармакологии / Под ред. В. И.Петрова.— Волгоград, 1998.— 451 с.
2. Лоуренс Д. Р., Беннит П. Н. Клиническая фармакология: В 2-х т.: Пер. с англ.— М.: Медицина, 1993.
3. Михайлов И. Б. Клиническая фармакология.— С-Пб.: Фолиант, 1998.— 496 с.
4. Никитина Н. В. Комбинированное применение исрадипина с агонистами 2-адрено и I1 -имидазолиновых рецепторов при купировании гипертонических кризов: Автореф. дис. … канд. мед. наук.— Ростов-на-Дону, 1999.— 20 с.
5. Ольбинская Л. И., Андрущишина Т. Б. Рациональная фармакотерапия артериальных гипертензий // Русский медицинский журнал.— 2001.— Т. 9, № 15.— С. 615–621.
6. Петров В. И., Недогода С. В., Сабанов А. В. и др. Применение антагонистов кальция у больных гипертонической болезнью: цена и эффективность их использования // Проблемы стандартизации в здравоохранении: Научно-практический рецензируемый журнал.— 2001.— № 4.— С. 128.
7. Регистр лекарственных средств России: Ежегодный сборник.— М.: Ремако, 1997–2002.
8. Современная концепция применения антагонистов кальция в кардиологии. Решение Ученого совета НИИ кардиологии им. А. Л. Мясникова Кардиологического научного центра РАМН // Тер. архив.— 1996.— Т. 68, № 9.— С. 18–19.
9. Чекман И. С., Пелещук А. И., Пятак О. А. и др. Справочник по клинической фармакологии и фармакотерапии / Под ред. И. С. Чекмана, А. П. Пелещука, О. А. Пятака.— Киев: Здоров’я, 1987.— 736 с.

Кальций — это важный микроэлемент, необходимый для нормальной и полноценной работы организма человека. Однако при некоторых заболеваниях возникает необходимость «притормозить» действие данного компонента. Для этого применяются специальные лекарственные препараты — антагонисты кальция.

Кальций — активный участник передачи сигналов от нервных рецепторов к внутриклеточным структурам, которые способствуют тому, что клетки напрягаются и сокращаются. Одной из причин развития гипертонии, как считают современные врачи, является изменение соотношения кальция в клетках и в плазме крови. Количество кальция в плазме крови зачастую понижено, а в клетках — повышено. Это чревато тем, что клетки сердца и сосудов реагируют интенсивнее, чем требуется, на раздражители, гормоны и другие биологически активные компоненты.

Помогут справиться с данной проблемой лекарственные препараты — антагонисты кальция, или АК. Это группа медикаментозных средств от гипертонии, которые отличаются по химическому составу, но имеют общий механизм воздействия. Заключается он в том, что происходит торможение процесса проникновения ионов кальция по специальным кальциевым каналам в клетки сердца и кровеносных сосудов.

Действие на организм человека

Антагонисты кальция считаются одними из лучших медикаментов среди гипотензивных препаратов. Они отлично справляются с основной задачей — приведением в норму показателей кровяного давления. Однако оказывают и другое положительное воздействие на организм:

1. Способны привести в норму показатели ритма сердечных сокращений, благодаря чему антагонисты кальция применяют в качестве антиаритмических средств.
2. АК назначаются пациентам, перенесшим инсульт, так как препараты оказывают положительное воздействие на кровоток мозга, что особенно актуально при атеросклерозе сосудов головы.
3. Предупреждают образование тромбов, т. к. вызывают торможение в клетках метаболизма Са, что и способствует угнетению агрегации тромбоцитов.
4. Антагонисты кальция способны уменьшать давление в легочной артерии и вызывать расширение бронхов. Наличие антиатерогенных свойств дает возможность применять АК не только как гипотензивные средства.
5. Уменьшают напряжение в миокарде и его сократимость. Антиспастическое действие вызывает расширение коронарных артерий, в результате чего увеличивается кровообращение в сердце. А это способствует увеличению снабжения миокарда кислородом и питательными веществами.

Показания

Основными показаниями для назначения препаратов АК являются:

• гипертония;
• легочная гипертензия;
• ИБС (ишемическая болезнь сердца);
• стенокардия;
• расстройство мозгового и периферического кровообращения;
• гипертрофическая кардиомиопатия;
• хронические заболевания сонных артерий;
• тахикардия и другие отклонения в сердечном ритме;
• заболевание Рейно;
• АК назначается также для предупреждения приступов головной боли.

Классификация антагонистов кальция

Существует много классификаций блокаторов кальция, в основе которых — химический состав, продолжительность действия препаратов и др. В 1996 году специалисты предложили новую классификацию АК. Медикаменты-блокаторы кальция были разделены на три группы — препараты первого, второго и третьего поколения. Рассмотрим подробнее.

1. К лекарственным средствам первого поколения относятся: Верапамил, Дилтиазем и Нифедипин. Названные препараты оказывают сильное гипотензивное действие, особенно Нифедипин, которое зачастую ограничивает их эффективное применение. У препаратов первого поколения низкая биодоступность, непродолжительный период воздействия, а также они довольно часто провоцируют развитие нежелательных эффектов: вызывают головную боль, покраснение кожного покрова, увеличивают частоту сердечных сокращений.
2. Список препаратов — антагонистов кальция второго поколения достаточно широк: Бенидипин, Исрадипин, Манидипин, Никардипин, Нилвадипин, Нимодипин, Нисолдипин, Нитрендипин, Фелодипин. Эти средства более эффективны, но также имеют недостатки: у многих действие непродолжительное, пик концентрации достигается в разные сроки, определить заранее результативность для больных часто не представляется возможным.
3. АК третьего поколения созданы с учетом недостатков медикаментов предыдущих поколений. В список препаратов последнего поколения входят такие лекарства: Амлодипин, Лацидипин, Лекарнидипин. Данные лекарственные средства имеют следующие преимущества: высокая биодоступность, длительный период полувыведения из организма, высокая тканевая селективность.

Если брать во внимание практические характеристики лекарств, то в зависимости от влияния применяемых медикаментов на частоту сердечных сокращений и на тонус симпатической нервной системы АК делят на две подгруппы:

• дигидропиридиновые препараты — те, которые рефлекторно увеличивают ЧСС (к примеру, Никардипин, Амлодипин, Лацидипин);
• недигидропиридиновые — уменьшают ЧСС (к примеру, Верапамил, Дилтиазем) и по своему воздействию сходны с бета-адреноблокаторами.

Способ применения

Ознакомимся со способом применения некоторых препаратов.

1. Нифедипин . Применяется внутрь в дозе от 5 до 10 мг после еды 3 – 4 раза на протяжении суток, а чтобы купировать гипертонический криз — по 5 — 10 мг под язык.
2. Нифедипин ретард (Коринфар ретард). Назначается по 10 – 20 мг дважды в сутки после еды.
3. Нифедипин GITS (препарат непрерывного действия). Используется по 60 — 90 мг одноразово на протяжении суток.
4. Фелодипин . Назначается после еды по 2,5 – 10 мг раз в день. Таблетки следует запивать водой, при этом нельзя их измельчать или жевать, а следует принимать целиком. Доза при необходимости увеличивается постепенно.
5. Амлодипин . Применяется после приема пищи по 2,5 – 10 мг раз на протяжении суток. Если есть необходимость, дозу повышают постепенно. Максимально допустимой является суточная доза 10 мг.
6. Лацидипин. Начальная доза для взрослых составляет 2 мг в сутки. По возможности нужно принимать препарат в одно и то же время, желательно утром. Полный эффект развивается через 3-4 недели регулярного приема.
7. Низолдипин . В начале лечения дозировка составляет 5 – 10 мг дважды в сутки. По показаниям через 3 – 4 недели ее можно увеличить до 20 мг на один прием. Препарат принимают во время еды в утренние и вечерние часы. Разжевывать нельзя, запивать нужно достаточным количеством воды.
8. Галлопамил . Назначается по 50 мг 2 раза в течение суток. Принимать следует или во время еды, или сразу после нее, максимально допустимая доза в сутки составляет 200 мг.
9. Дилтиазем . Принимается по 60 – 90 мг трижды на протяжении суток. Таблетки нельзя разжевывать, их следует принимать перед едой и запивать достаточным количеством воды. Суточная максимальная дозировка — 360 мг (4 раза по 90 мг).
10. Дилтиазем SR . Применяется от одного до двух раз в течение суток по 120 – 180 мг во время приема пищи.

Применение во время беременности и лактации

Принимать препараты-антагонисты кальция во время вынашивания беременности и грудного вскармливания нежелательно, так как исследований, которые бы строго контролировались, относительно данной группы пациентов не было проведено. Стоит учесть, что некоторые препараты могут проникать как в грудное молоко, так и через плаценту. При внутривенном введение у матери может развиться гипотензия, что вызывает дистресс плода.

Однако в некоторых случаях потенциальная польза от применения лекарств-антагонистов кальция для лечения беременных может быть оправдана. Решение о лечении принимает лечащий врач, учитывая как состояние матери, так и особенности протекания беременности.

Противопоказания

Для всех препаратов-антагонистов кальция определены следующие противопоказания к применению:

• низкие показатели артериального давления;
• зачастую период вынашивания беременности (исключение составляют Верапамил, Нифедипин);
• сердечная недостаточность с пониженной функциональностью левого желудочка сердца.

Побочные эффекты

Наиболее часто встречаемыми побочными эффектами, которые развиваются при приеме АК являются:

• гиперемия кожного покрова лица;
• резкое понижение показателей кровяного давления;
• отечность конечностей;
• понижение систолической деятельности левого желудочка.

Дигидропиридиновые препараты способны спровоцировать развитие следующих нежелательных реакций:

• рефлекторная тахикардия;
• периферическая отечность;
• гипертрофия десен;
• мигрень;
• гиперемия кожного покрова лица.

Недигидропиридиновые антагонисты кальция могут вызвать:

• нарушение синусового ритма;
• понижение автоматизма синусового узла;
• расстройство атриовентрикулярной проводимости;
• проблемы со стулом, гепатотоксичность (Верапамил).

Антагонисты кальция — эффективные препараты, которые успешно используются для лечения заболеваний сердца и сосудов. Чтобы получить от применения лекарственных препаратов максимальную пользу, необходимо систематически проводить мониторинг показателей кровяного давления, частоты сердечных сокращений, AV-проводимости, а также важен контроль наличия и степени выраженности сердечной недостаточности. Важным моментом является выполнение рекомендаций доктора, а также следует помнить, что самолечение недопустимо.

Широко используемые в практической медицине блокаторы кальциевых каналов представляют собой гетерогенный класс лекарственных средств. Он состоит из 4 групп химических веществ, разделенных на три поколения, согласно времени открытия конкретного представителя. Они используются более 30 лет, а первым препаратом группы стал верапамил, синтезированный А. Флекенштейном. Также существуют антагонисты кальция (АК), химическая структура которых не позволяет относить их к определенным категориям.

Полный список блокаторов кальциевых каналов состоит из 20 с лишним лекарственных веществ (ЛВ), каждое из которых отличается своими особенностями влияния на биологические ткани человека. По причине различий в химическом строении, их эффект неодинаков и выражен по-разному у представителей различных поколений препаратов класса. Ряд БКК нашел применение в терапевтической отрасли, тогда как некоторые используются в неврологии и гинекологии.

Несмотря на разность в эффектах, все известные блокаторы кальциевых каналов имеют общий механизм фармакологического действия - препятствуют току ионов кальция внутрь клетки через потенциалзависимые медленные каналы. Последние носят название L-каналов и встроены в мембраны клеток гладких мышц сосудов, сократительных кардиомиоцитов, сарколемм скелетных мышц. Также их находят в мембранах нейронов коры мозга (в дендритах и дендритных шипиках нейронов).

Помимо L-каналов в организме существует еще 4 вида специфических белков, изменение структуры которых изменяет внутриклеточную и замембранную концентрацию кальция. Наибольшее значение, помимо оговоренных ранее каналов типа L, имеют потенциалзависимые каналы Т-типа. Они располагаются в клетках с пейсмейкерной активностью. Ими являются атипичные кардиомиоциты, автоматически генерирующие импульс для сокращения миокарда в заданном ритме.

Известные блокаторы кальциевых каналов характеризуются конкурентным ингибированием рецепторов L-типа, в ходе чего внутрицеллюлярная концентрация кальция меняется. Это нарушает процессы сокращения мускулатуры, делает контракцию слабой и неполной из-за невозможности полного контакта актиновых и миозиновых цепей мышечных белков. В атипичных кардиомиоцитах эффекты блокаторов кальциевых каналов позволяют угнетать автоматизм атипичных кардиомиоцитов, оказывая полезный антиаритмический эффект.

Классификация по химическому строению

В химической классификации блокаторы кальциевых каналов, список препаратов которых незначительно расширяется с новыми исследованиями, состоит из 4 главных классов: представителей группы дифенилалкиламинов, дифенилпиперазинов, бензодиазепинов и дигидропиридинов. Все производные данных химических веществ являются (или являлись) лекарственными веществами.

Вещества группы дифенилалкиламинов являются самыми первыми из числа тех составов класса, которые начали использоваться как новогаленовые препараты. Бензотиазепины считаются следующей ветвью, на которую ответвились блокаторы кальциевых каналов. Сейчас препараты группы используются широко в терапевтической и акушерской практике.

Самой динамично развивающейся и наиболее перспективной является группа дигидропиридинов. Она состоит из максимального количества лекарственных веществ, ряд которых входит в стандартные протоколы лечения заболеваний. Чуть меньшее значение имеют дифенилпиперазины - блокаторы медленных кальциевых каналов, препараты на основе которых часто используются в неврологии.

Поколения препаратов антагонистов кальция

БКК (или блокаторы медленных кальциевых каналов) - препараты с разнотипным строением. Они разрабатывались на основе 4 указанных выше классов веществ. Лекарственные вещества, которые отличались меньшим количеством побочных эффектов и имели важное терапевтическое значение, выделены заранее и стали прародителями группы препаратов (первое поколение). Другие средства, превосходящие БКК первого поколения по клинически важным эффектам, в классификации были отнесены ко II и III поколению БКК.

Ниже представлена классификация фенилалкиламинов, дифенилпиперазинов и бензодиазепинов по поколениям, где к конкретному классу отнесены первоначальные лекарственные вещества. Они указаны в виде международных непатентованных названий.

Дифенилпиперазины и бензодиазепины различны по структуре, но эти блокаторы медленных кальциевых каналов имеют общий недостаток - быстро выводятся из крови и имеют малую широту терапевтического действия. Примерно за 3 часа выводится половина всей дозы препарата, потому для создания стабильной терапевтической концентрации требовалось назначать 3- и 4-кратный прием в течение суток.

В связи с малыми различиями терапевтической и токсической дозы увеличение кратности приема препаратов I поколения обуславливает риск интоксикации организма. При этом дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов I поколения плохо переносятся при назначении в таких дозах. По этой причине их прием ограничивается с ослаблением терапевтических эффектов, ввиду чего для монотерапии они непригодны.

Им на смену были синтезированы и испробованы блокаторы кальциевых каналов 3 поколения, которые представлены только в группе дигидроперидинов. Это лекарственные средства, способные дольше оставаться в крови и оказывать свое терапевтическое действие. Они эффективнее и безопаснее, могут применяться шире при ряде патологий. Классификация этих препаратов представлена ниже.

Современные дигидропиридиновые блокаторы кальциевых каналов - препараты с увеличенной продолжительностью действия. Их фармакодинамические характеристики позволяют назначать их на 2-кратный и однократный прием в течение суток. Также лекарственные средства ряда дигидропиридинов характеризуются тканевой специфичностью по отношению к сердцу и сосудам периферического русла.

Среди представителей III поколения присутствуют блокаторы медленных кальциевых каналов, препараты на основе которых уже сегодня широко применяются в терапии. Лерканидипин и лацидипин способны расширять сосуды, позволяя значительно усилить антигипертензивное лечение. Чаще они комбинируются с диуретиками и традиционными ингибиторами АПФ.

Фенилалкиламиновый ряд БКК

Данный раздел содержит блокаторы кальциевых каналов, препараты которых используются около 30 лет. Первым является верапамил, который на аптечном рынке представлен в виде следующих препаратов: "Изоптин", "Финоптин", "Вероголид". В составе препарата "Тарка" также присутствует верапамил в комбинации с трандолаприлом.

Такие вещества, как анипамил, фалипамил, галлопамил и тиапамил, отсутствуют в списке доступных и не зарегистрированы в фармакопее. Для некоторых пока не закончены испытания, призванные допустить их к клиническому использованию. Потому пока из числа БКК фенилалкиламинов наиболее безопасным и доступным является верапамил, который используется как антиаритмик.

Ряд дигидропиридинов

В ряду дигидропиридинов присутствуют блокаторы кальциевых каналов, список препаратов на основе которых является самым широким. Эти лекарственные вещества используются очень часто ввиду наличия спазмолитической активности. Наиболее безопасными сейчас считаются дигидропиридины III поколения. Среди них присутствуют лерканидипин и лацидипин.

Лерканидипин производится только двумя фармакологическими компаниями и выпускается в виде препарата "Леркамен" и "Занидип-Рекордати". Лацидипин доступен в более широком разнообразии: "Лаципин", "Лаципил" и "Сакур". Эти торговые наименования препаратов встречаются чаще, хотя по мере расширения доказательной базы лацидипин прочнее укрепится в терапевтической практике.

Среди представителей второго поколения дигидропиридинов представлены блокаторы кальциевых каналов, препараты которых имеют максимально возможное количество дженериков. К примеру, только амлодипин производится более чем 20 фармакологическими компаниями под следующими названиями: "Амлодипин-Фарма", "Тенокс", "Норваск", "Амлокордин", "Асомекс", "Васкопин", "Калчек", "Кардиолопин", "Стамло", "Нормодипин", "Амлотоп".

У исрадипина список дженериков отсутствует, так как этот препарат представлен только одним торговым названием - "Ломир" и его модификацией "Ломир СРО". Также слабое распространение характеризует фелодипин, риодипин, нитрендипин и нисолдипин. В основном данная тенденция обусловлена наличием "Амлодипина" - дешевого и эффективного препарата. Однако при наличии аллергических реакций на "Амлодипин" пациенты вынуждены искать замену среди других представителей класса дигидропиридинов.

Лекарственное вещество риодипин на рынке представлено препаратом "Форидон", а нитрендипин - "Октидипином". Фелодипин в аптечной сети имеет два дженерика - это "Фелодип" и "Плендил". Нисолдипин пока не производится ни одной из фармакологических компаний, а потому пациентам недоступен. Нимодипин предлагается в виде препарата "Нимотоп" и "Нитоп".

Несмотря на уменьшение важности представителей первых поколений, блокаторы кальциевых каналов, лекарства которых использовались ранее, широко представлены на рынке. Нифедипин - самый массовый из числа всех короткодействующих БКК, так как имеет максимальное количество дженериков: "Адалат", "Веро-нифедипин", "Кальцигард", "Занифед", "Кордафлекс", "Коринфар", "Кордипин", "Никардия", "Нифадил", "Нифедекс", "Нифедикор", "Нифекард", "Осмо", "Нифелат", "Фенигидин". Эти лекарства доступны по цене, однако их распространенность постепенно снижается из-за появления более эффективных средств.

Классификация неспецифических БКК

Данная группа лекарств содержит блокаторы кальциевых каналов, список препаратов которых ограничен 5 веществами. Это мибефрадил, пергексилин, лидофлазин, кароверин и бепридил. Последний относится к классу бензодиазепинов, но отличается рецептором. Он избирательно ограничивает проходимость ионов кальция по Т-каналам пейсмейкеров и способен блокировать натриевые каналы проводящей системы сердца. В связи с данным механизмом действия бепридил используется как антиаритмик.

Еще более перспективным препаратом является "Мебефрадил", который тестируется как антиангинальное средство. На данный момент существует ряд публикаций авторов, доказывающих его эффективность при инфаркте миокарда и стенокардии. Потому он будет отнесен к категории веществ, в которых присутствуют блокаторы медленных кальциевых каналов, способные продлевать жизнь пациента с острой коронарной патологией. В этой группе пока очень мало доступных и высокоэффективных средств.

Исключением может стать более доступный по цене "Лидофлазин". Исследования позволяют заключить, что последний обладает способностью не только расширять артерии сердца, одновременно снижая артериальное давление, но и стимулировать рост новых сосудов. Развитие коллатерального кровообращения в сердце имеет огромную важность. Поскольку блокаторы кальциевых каналов - препараты преимущественно гетерогенные, а лидофлазин структурно схож с фенилалкиламином, закономерно, что он имеет аналогичные побочные эффекты и может применяться только вне острой коронарной патологии.

Терапевтическое применение "Лидофлазина"

"Лидофлазин" является представителем категории препаратов, обладающих слабовыраженной блокирующей способностью в отношении кальциевых каналов. Терапевтический эффект "Лидофлазина" схож с таковым у флунаризина, однако отличается расширением венечных артерий сердца, в связи с чем используется при ишемической болезни миокарда вне острых проявлений. Препараты, в которых действующим веществом является лидофлазин, имеют несколько торговых наименований: "Ордифлазин","Клиниум", "Клавиден", "Клинтаб" и "Корфлазин". Они могут применяться при нетяжелой стенокардии, не сопряженной с наличием протяженных стенозов венечных артерий сердца.

Суточная доза "Лидофлазина" составляет 240-360 мг. В таком режиме (по 2-3 раза в сутки) вещество применяется почти полгода. Безопасность препарата доказывает ряд исследований, тогда как у препаратов кароверина и пергексилина их не имеется. Эти вещества находятся на стадии изучения клинической эффективности и токсичности.

Сферы применения БКК

Современные блокаторы кальциевых каналов, список препаратов которых пополняется новыми веществами, используются в терапевтической практике с целью достижения нескольких типов эффектов: гипотензивного, антиангинального, антиишемического и антиаритмического. С этой целью БКК применяются в следующих случаях:

• при стенокардии напряжения для расширения сосудов сердца (дигидроперидины, преимущественно амлодипин);
• при вазоспастической стенокардии (амлодипин);
• при синдроме Рейно (дигидропиперидины, преимущественно амлодипин);
• при артериальной гипертензии (дигидроперидины, преимущественно амлодипин, реже лерканидипин и лацидипин);
• при наджелудочковых тахиаритмиях (фенилалкиламины, преимущественно верапамил).

В остальных случаях считается, что блокаторы кальциевых каналов, классификация которых указана выше, не показаны. Исключением является только группа дифенилпиперазинов, представленная "Циннаризином" и "Флунаризином". Эти лекарственные средства могут применяться при артериальной гипертензии подростков и беременных, а также при профилактике сосудистых нарушений в головном мозге, спровоцированных гипертоническими кризами.

Главные терапевтические эффекты антагонистов кальция

В связи с блокадой потенциалзависимых кальциевых каналов, у АК существует ряд полезных терапевтических эффектов, имеющих важность при лечении стенокардии, артериальной гипертензии, аритмий. Это позволяет использовать селективные блокаторы кальциевых каналов для их лечения вместе с рядом вспомогательных препаратов других классов.

При стенокардии за счет антагонистов кальция происходит расширение артериальных сосудов миокарда и полезное угнетение сократимости сердечной мышцы. Этим улучается питание миокардиальных клеток с одновременным снижением их потребности в кислороде. При терапии ангинозные приступы развиваются реже и являются менее продолжительными. Также при вазоспастической стенокардии антагонисты кальция считаются самыми эффективными препаратами для предупреждения и купирования приступа ангинозных болей.

Препараты группы способствуют усилению эндокардиально-эпикардиального кровотока, улучшая кровоснабжение миокарда на фоне его гипертрофии. АК обладают свойством снижения преднагрузки за счет значительного уменьшения количества притекающей к сердцу крови. Лекарственные вещества группы блокаторов кальциевых каналов снижают и кардиальную постнагрузку, способствуя стабилизации метаболических процессов при ишемической болезни миокарда.

При артериальной гипертензии блокаторы кальциевых каналов опосредуют снижение общего периферического сопротивления сосудистого русла. Эффект достигается за счет расширения мышечных стенок артерий и сопровождается снижением систолического и диастолического давления в сосудах. Также кальциевые блокаторы ослабляют эффекты ангиотензина на сосудистую стенку, препятствуя росту АД. Они же являются лекарственными препаратами второго ряда, необходимыми для лечения АГ у беременных женщин.

Сопутствующие терапевтические эффекты

Любые блокаторы кальциевых каналов, механизм действия которых изучен недостаточно, имеют и второстепенные эффекты. Также их применение ограничивается недостаточной информативностью имеющихся научных исследований, призванных доказать уместность применения данного лекарственного вещества при хронической ишемии миокарда. Здесь также оказываются полезными следующие эффекты группы препаратов:

• блокада каналов кальция в тромбоцитах со снижением скорости их агрегации;
• улучшение почечного кровотока с ослаблением активности РААС и падением АД.

Нимодипин селективен в отношении сосудов головного мозга, а потому снижает вероятность развития вторичного вазоспазма при субарахноидальных кровоизлияниях. Но при ХСН БКК нежелательны, так как ухудшают прогноз для жизни. Допускается только прием амлодипина и фелодипина, если имеется тяжелая артериальная гипертензия или стенокардия, не корригируемые бетаблокаторами, иАПФ, диуретиками. С этой же целью могут применяться лерканидипин и лацидипин.

Побочные эффекты

Регулярный прием короткодействующих БКК (нифедипина) недопустим, так как вызывает рефлекторную активацию симпатической нервной системы и способен развивать постуральную гипотензию, повышая риск развития ишемического инсульта и инфаркта миокарда. Также они способны вызывать повторный гипертонический криз или стенокардитический приступ ввиду синдрома отмены.

Короткодействующие препараты БКК пригодны только для купирования кризов и приступа стенокардии, но затем должны добавляться длительнодействующие иАПФ и бетаблокаторы. Совместное применение БКК с нитратами и ИАПФ приводит к появлению отеков конечностей, покраснению кожи и лица. Без нитратов побочный эффект слабее.

Дигидропиридины вызывают гиперплазию десен при длительном применении. Эти же препараты противопоказаны при стенозах аорты и каротидных сосудов из-за риска ишемического инсульта. Их применение недопустимо в острой фазе ИМ и при нестабильной стенокардии (синдром обкрадывания), и также не доказана их эффективность при вторичной профилактике ИМ.

Из этой статьи вы узнаете о блокаторах кальциевых каналов и списке этих препаратов, при каких заболеваниях их назначают. Различные группы этих лекарственных средств, различия между ними, их механизм действия. Подробное описание самых часто назначаемых блокаторов кальциевых каналов.

Дата публикации статьи: 01.07.2017

Дата обновления статьи: 02.06.2019

Блокаторы кальциевых каналов (сокращенно БКК), или антагонисты кальция (сокращенно АК) – это группа медикаментов, представители которой предотвращают вход кальция внутрь клеток через кальциевые каналы. БКК действуют на:

1. Кардиомиоциты (клетки сердечной мышцы) – снижают сократительность сердца.
2. Проводящую систему сердца – замедляют частоту сердечных сокращений (ЧСС).
3. Гладкие мышцы сосудов – расширяют венечные и периферические артерии.
4. Миометрий – снижают сократительную активность матки.

Кальциевые каналы – это белки в клеточной мембране, содержащие поры, пропускающие кальций. Благодаря входу кальция внутрь клеток происходят сокращение мышц, высвобождение нейромедиаторов и гормонов. Существует много видов кальциевых каналов, но большинство БКК (кроме цилнидипина) действует лишь на их медленный L-тип. Именно этот тип кальциевых каналов играет основную роль в попадании ионов кальция внутрь гладкомышечных клеток и кардиомиоцитов.

Нажмите на фото для увеличения

Также существуют и другие виды кальциевых каналов:

• P-тип – размещаются в клетках мозжечка.
• N-тип – локализуются в головном мозге.
• R – размещаются в клетках мозжечка и других нейронах.
• T – размещаются в нейронах, клетках с пейсмейкерной активностью, остеоцитах (клетки костной ткани).

БКК чаще всего назначают для лечения артериальной гипертензии (АГ) и стенокардии (ИБС), особенно при сочетании этих заболеваний с сахарным диабетом. АК применяют для лечения определенных аритмий, субарахноидального кровоизлияния, синдрома Рейно, профилактики кластерной головной боли и предотвращения досрочных родов.

Чаще всего БКК назначают кардиологи и терапевты. Самостоятельное использование БКК запрещено из-за опасности развития тяжелых осложнений.

Группы БКК

В клинической практике выделяют следующие группы БКК:

• Дигидропиридины (группа нифедипина) – действуют в основном на сосуды, поэтому применяются для лечения АГ.
• Фенилалкиламины (группа верапамила) – действуют на миокард и проводящую систему сердца, поэтому назначаются в основном для лечения стенокардии и аритмий.
• Бензодиазепины (группа дилтиазема) – промежуточная группа, обладающая свойствами дигидропиридинов и фенилалкиламинов.

Выделяют 4 поколения БКК:

1. 1 поколение – нифедипин, верапамил, дилтиазем.
2. 2 поколение – фелодипин, исрадипин, нимодипин.
3. 3 поколение – амлодипин, лерканидипин.
4. 4 поколение – цилнидипин.

Механизм действия

БКК связываются с рецепторами медленных кальциевых каналов, через которые в клетку попадает большая часть ионов кальция. Кальций участвует в функционировании синусового и атриовентрикулярного узлов (регулируют сердечный ритм), в сокращениях кардиомиоцитов и гладких мышц сосудов.

Влияя на эти каналы, БКК:

• Ослабляют сокращения сердца, уменьшая его потребность в кислороде.
• Снижают тонус сосудов и устраняют их спазм, уменьшая артериальное давление (АД).
• Уменьшают спазм венечных артерий, благодаря чему усиливается кровоснабжение миокарда.
• Замедляют ЧСС.
• Ухудшают агрегацию тромбоцитов.
• Противодействуют образованию новых атеросклеротических бляшек, подавляют деление гладкомышечных клеток сосудистой стенки.

Каждый из отдельных препаратов не обладает сразу всеми этими свойствами. Одни из них больше влияют на сосуды, другие – на сердце.

Показания к применению

Блокаторы кальциевых каналов врачи назначают для лечения следующих заболеваний:

• АГ (повышенное АД). Вызывая расширение сосудов, БКК снижают системное сосудистое сопротивление, что снижает уровень АД. Эти препараты влияют преимущественно на артерии и имеют минимальное действие на вены. БКК входят в пять основных групп антигипертензивных лекарственных средств.
• Стенокардия (боль в области сердца). БКК расширяют сосуды и уменьшают сократительность сердца. Системная вазодилатация, вызванная применением дигидропиридинов, снижает АД, благодаря чему падает нагрузка на сердце, что приводит к уменьшению его потребностей в кислороде. БКК, действующие преимущественно на сердце (верапамил, дилтиазем), снижают ЧСС и ослабляют сокращения сердца, что приводит к уменьшению его потребностей в кислороде, делая их эффективными средствами от стенокардии. БКК также могут расширять венечные артерии и предотвращать их спазм, улучшая кровоснабжение миокарда. Благодаря этим эффектам, БКК – вместе с бета-блокаторами – являются основой фармакотерапии стабильной стенокардии.
• Наджелудочковые аритмии. Некоторые БКК (верапамил, дилтиазем) влияют на синусовый и атриовентрикулярный узел, благодаря чему они могут эффективно восстанавливать нормальный сердечный ритм у пациентов с фибрилляцией или трепетанием предсердий.
• Болезнь Рейно (спастическое сужение сосудов, чаще всего поражающее кисти и стопы). Применение нифедипина способствует устранению спазма артерий, благодаря чему уменьшает частоту и тяжесть приступов болезни Рейно. Иногда с этой целью используют амлодипин или дилтиазем.
• Кластерная головная боль (повторяющиеся приступы очень сильной боли в одной половине головы, обычно вокруг глаза). Верапамил помогает уменьшить тяжесть приступов.
• Расслабление мышц матки (токолиз). Иногда врачи применяют нифедипин для предотвращения преждевременных родов.
• Гипертрофическая кардиомиопатия (болезнь, при которой возникает сильное утолщение стенок сердца). Блокаторы кальциевых каналов (верапамил) ослабляют сокращения сердца, поэтому их назначают для лечения гипертрофической кардиомиопатии в случае наличия у пациентов противопоказаний к приему бета-блокаторов.
• (повышения давления в легочной артерии). Для лечения легочной гипертензии назначают нифедипин, дилтиазем или амлодипин.
• Субарахноидальное кровоизлияние (кровоизлияние в пространство, окружающее головной мозг). Для предотвращения спазма сосудов применяют нимодипин, который обладает селективным влиянием на церебральные артерии.

Противопоказания

Блокаторов кальциевых каналов препараты имеют свои противопоказания, которые четко прописаны в инструкции к лекарственному средству. Например:

1. Средства из групп верапамила и дилтиазема противопоказаны пациентам с брадикардией, патологией проводящей системы сердца или систолической сердечной недостаточностью. Также их нельзя назначать больным, уже принимающим бета-блокаторы.
2. Все антагонисты кальция противопоказаны пациентам с низким артериальным давлением, нестабильной стенокардией, тяжелым аортальным стенозом.
3. БКК не применяют у беременных и кормящих грудью женщин.

Нажмите на фото для увеличения

Побочные эффекты

Побочные эффекты БКК зависят от свойств группы этих средств:

• Действие на миокард может вызвать гипотонию и сердечную недостаточность.
• Действие на проводящую систему сердца может привести к появлению блокад или аритмий.
• Влияние на сосуды иногда вызывает приливы, отеки, головные боли, сыпь.
• Другие побочные эффекты включают запоры, гинекомастию, повышенную чувствительность к солнечному свету.

Дигидропиридиновые БКК

Дигидропиридины – наиболее часто назначаемые антагонисты кальция. Эти лекарственные средства применяют преимущественно для снижения АД. К самым известным препаратам из этой группы принадлежат:

• Нифедипин – это один из первых БКК, который действует преимущественно на сосуды. Назначают для снижения АД при гипертонических кризах, устранения симптомов вазоспастической стенокардии, лечения болезни Рейно. Нифедипин редко обостряет сердечную недостаточность, так как ухудшение сократительности миокарда компенсируется уменьшением нагрузки на сердце. Существуют препараты с длительным действием, которые применяются для лечения АГ и стенокардии.
• Никардипин – этот препарат, подобно нифедипину, влияет сосуды. Используется для предотвращения приступов стенокардии и лечения АГ.
• Амлодипин и фелодипин – одни из самых часто назначаемых БКК. Действуют на сосуды, не ухудшают сократительность сердца. Обладают длительным действием, благодаря чему их удобно применять для лечения АГ и стенокардии. Их применение особенно полезно при вазоспастической стенокардии. Побочные эффекты связаны с расширением артерий (головная боль, приливы), они могут проходить за несколько дней.
• Лерканидипин и исрадипин – по характеристикам подобны нифедипину, применяются только для лечения артериальной гипертензии.
• Нимодипин – этот препарат обладает селективным действием артерии головного мозга. Благодаря этому свойству, нимодипин применяется для предотвращения вторичного спазма церебральных артерий при субарахноидальном кровоизлиянии. Для лечения других нимодипин не используют, так как доказательства эффективности его применения с этими целями отсутствуют.

Побочные действия всех дигидропиридиновых БКК связаны с расширением сосудов (головная боль, приливы), они могут исчезать в течение нескольких дней. Также часто развиваются отеки на ногах, которые тяжело устраняются диуретиками.

Фенилалкиламины

Блокаторы кальциевых каналов из этой группы влияют преимущественно на миокард и проводящую систему сердца, поэтому чаще всего назначаются для лечения стенокардии и аритмий.

Практически единственным применяемым в клинической медицине БКК из группы фенилалкиламинов является верапамил. Этот препарат ухудшает сократительность сердца, а также влияет на проводимость в атриовентрикулярном узле. Вследствие таких эффектов верапамил применяется для лечения стенокардии и наджелудочковых тахикардий. Побочные эффекты включают усиление сердечной недостаточности, брадикардию, падение артериального давления, усугубление нарушений проводимости в сердце. Применение верапамила противопоказано у пациентов, уже принимающих бета-блокаторы.

Бензодиазепины

Бензодиазепины занимают промежуточное место между дигидропиридинами и фенилалкиламинами, поэтому они могут как расширять сосуды, так и ухудшать сократительность сердца.

Примером бензодиазепов является дилтиазем. Этот препарат чаще всего применяется при стенокардии. Существует форма выпуска пролонгированного действия, который назначают для лечения АГ. Так как дилтиазем влияет на проводящую систему сердца, его следует с осторожностью комбинировать с бета-блокаторами.

Другие меры предосторожности при применении БКК

Любой препарат из группы БКК можно применять лишь по назначению врача. Следует учитывать следующие моменты:

1. Если вы принимаете препарат из группы БКК, вам нельзя пить грейпфрутовый сок. Этот запрет связан с тем, что он увеличивает количество поступающего в кровь лекарственного средства. В результате этого у вас может внезапно упасть артериальное давление, что иногда достаточно опасно. Грейпфрутовый сок влияет почти на все блокаторы кальциевых каналов, кроме амлодипина и дилтиазема. Сок из апельсинов и других фруктов можно пить.
2. Проконсультируйтесь с врачом перед тем, как начать принимать любые препараты, включая фитотерапевтические средства, в комбинации с антагонистами кальция.
3. Будьте готовы к длительному применению БКК при лечении АГ. Некоторые пациенты самостоятельно прекращают принимать антигипертензивные препараты, как только уровень их артериального давления нормализуется, однако такие действия могут поставить под угрозу их здоровье.
4. Если вы имеете стенокардию и внезапно перестали принимать данные блокаторы – у вас может возникнуть боль в области сердца.

Блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция) — гетерогенная группа ЛС , имеющих одинаковый механизм действия, но различающихся по ряду свойств, в т.ч. по фармакокинетике, тканевой селективности, влиянии на ЧСС и др.

Ионы кальция играют важную роль в регуляции различных процессов жизнедеятельности организма. Проникая в клетки, они активируют биоэнергетические процессы (превращение АТФ в цАМФ , фосфорилирование белков и др.), обеспечивающие реализацию физиологических функций клеток. В повышенной концентрации (в т.ч. при ишемии, гипоксии и других патологических состояниях) они могут чрезмерно усиливать процессы клеточного метаболизма, увеличивать потребность тканей в кислороде и вызывать различные деструктивные изменения. Трансмембранный перенос ионов кальция осуществляется через специальные, т.н. кальциевые каналы. Каналы для ионов Са 2+ достаточно разнообразны и сложны. Они расположены в синоатриальных, атриовентрикулярных путях, волокнах Пуркинье, миофибриллах миокарда, гладкомышечных клетках сосудов, скелетных мышцах и др.

Историческая справка. Первый клинически важный представитель антагонистов кальция — верапамил, был получен в 1961 г. в результате попыток синтезировать более активные аналоги папаверина, обладающего вазодилатирующим действием. В 1966 г. был синтезирован нифедипин, в 1971 г. — дилтиазем. Верапамил, нифедипин и дилтиазем — наиболее изученные представители антагонистов кальция, их считают препаратами-прототипами и характеристику новых ЛС этого класса принято давать в сравнении с ними.

В 1962 г. Хасс и Хартфелдер обнаружили, что верапамил не только расширяет кровеносные сосуды, но и обладает отрицательным инотропным и хронотропным эффектами (в отличие от других вазодилататоров, например нитроглицерина). В конце 60-х годов А. Флекенштейн предположил, что действие верапамила обусловлено снижением входа ионов Ca 2+ в кардиомиоциты. При изучении действия верапамила на изолированных полосках сосочковой мышцы сердца животных он обнаружил, что препарат вызывает такой же эффект, как и удаление ионов Ca 2+ из перфузионной среды, при добавлении ионов Ca 2+ кардиодепрессивное действие верапамила снимается. Примерно в то же время было предложено называть препараты, близкие к верапамилу (прениламин, галлопамил и др.), антагонистами кальция.

В последующем выяснилось, что некоторые препараты из разных фармакологических групп также обладают способностью умеренно влиять на ток Ca 2+ внутрь клетки (фенитоин, пропранолол, индометацин).

В 1963 г. верапамил был разрешен для клинического применения в качестве антиангинального средства (антиангинальные (анти + angina pectoris )/ антиишемические средства — лекарственные средства, увеличивающие приток крови к сердцу или снижающие его потребность в кислороде, применяемые для профилактики или купирования приступов стенокардии). Немного раньше с этой же целью было предложено другое производное фенилалкиламина — прениламин (Дифрил). В дальнейшем верапамил нашел широкое применение в клинической практике. Прениламин оказался менее эффективным и перестал использоваться как лекарственное средство.

Кальциевые каналы — это трансмембранные белки сложного строения, состоящие из нескольких субъединиц. Через эти каналы поступают также ионы натрия, бария и водорода. Различают потенциал-зависимые и рецептор-зависимые кальциевые каналы. Через потенциал-зависимые каналы ионы Са 2+ проходят сквозь мембрану, как только ее потенциал снижается ниже определенного критического уровня. Во втором случае поток ионов кальция через мембраны регулируется специфическими агонистами (ацетилхолин, катехоламины, серотонин, гистамин и др.) при их взаимодействии с рецепторами клетки.

В настоящее время выделяют несколько типов кальциевых каналов (L, T, N, P, Q, R), обладающих разными свойствами (в т.ч. проводимость, длительность открытия) и имеющих разную тканевую локализацию.

Каналы L-типа (long-lаsting large-capacitance, от англ. long-lаsting — долгоживущий, large — большой; имеется в виду проводимость канала) медленно активируются при деполяризации клеточной мембраны и обусловливают медленный вход ионов Са 2+ в клетку и формирование медленного кальциевого потенциала, например в кардиомиоцитах. Каналы L-типа локализованы в кардиомиоцитах, в клетках проводящей системы сердца (синоаурикулярном и AV узлах), гладкомышечных клетках артериальных сосудов, бронхов, матки, мочеточников, желчного пузыря, ЖКТ , в клетках скелетных мышц, тромбоцитах.

Медленные кальциевые каналы образованы крупной α 1 -субъединицей, формирующей собственно канал, а также более мелкими дополнительными субъединицами — α 2 , β, γ, δ. Альфа 1 -субъединица (молекулярная масса 200-250 тыс.) соединена с комплексом субъединиц α 2 β (молекулярная масса около 140 тыс.) и внутриклеточной β-субъединицей (молекулярная масса 55-72 тыс.). Каждая α 1 -субъединица состоит из 4-х гомологичных доменов (I, II, III, IV), а каждый домен — из 6 трансмембранных сегментов (S1-S6). Комплекс субъединиц α 2 β, и β-субъединица могут влиять на свойства α 1 -субъединицы.

Каналы T-типа — транзиторные (от англ. transient — скоротечный, кратковременный; имеется в виду время открытия канала), быстро инактивируются. Каналы Т-типа называют низкопороговыми, т.к. они открываются при разности потенциалов 40 мВ, тогда как каналы L-типа относят к высокопороговым — они открываются при 20 мВ. Каналы Т-типа играют важную роль в генерации сердечных сокращений; кроме того, они принимают участие в регуляции проводимости в предсердно-желудочковом узле. Кальциевые каналы Т-типа обнаружены в сердце, нейронах, а также в таламусе, различных секреторных клетках и др. Каналы N-типа (от англ. neuronal — имеется в виду преимущественное распределение каналов) обнаружены в нейронах. N-каналы активируются при переходе от очень отрицательных значений мембранного потенциала к сильной деполяризации и регулируют секрецию нейромедиаторов. Ток ионов Са 2+ через них в пресинаптических окончаниях ингибируется норадреналином через α-рецепторы. Каналы P-типа, выявленные первоначально в клетках Пуркинье мозжечка (отсюда и происходит их название), обнаружены в гранулярных клетках и в гигантских аксонах кальмара. Каналы N-, P-, Q- и недавно описанного R-типов, видимо, регулируют секрецию нейромедиаторов.

В клетках сердечно-сосудистой системы расположены преимущественно медленные кальциевые каналы L-типа, а также T- и R-типов, причем в гладкомышечных клетках сосудов содержатся каналы трех типов (L, T, R), в клетках миокарда — в основном L-типа, а в клетках синусного узла и нейрогормональных клетках — каналы Т-типа.

Классификация антагонистов кальция

Существует много классификаций БКК — в зависимости от химического строения, тканевой специфичности, продолжительности действия и др.

Наиболее широко используется классификация, отражающая химическую гетерогенность антагонистов кальция.

Исходя из химической структуры обычно антагонисты кальция L-типа подразделяют на следующие группы:

Фенилалкиламины (верапамил, галлопамил и др.);

1,4-дигидропиридины (нифедипин, нитрендипин, нимодипин, амлодипин, лацидипин, фелодипин, никардипин, исрадипин, лерканидипин и др.);

Бензотиазепины (дилтиазем, клентиазем и др.);

Дифенилпиперазины (циннаризин, флунаризин);

Диариламинопропиламины (бепридил).

С практической точки зрения в зависимости от влияния на тонус симпатической нервной системы и ЧСС , антагонисты кальция делят на две подгруппы — рефлекторно увеличивающие (производные дигидропиридина) и уменьшающие (верапамил и дилтиазем, по действию во многом сходны с бета-адреноблокаторами) ЧСС .

В отличие от дигидропиридинов (обладающих незначительным отрицательным инотропным эффектом) фенилалкиламины и бензотиазепины обладают отрицательным инотропным (снижение сократительной способности миокарда) и отрицательным хронотропным (замедление ритма сердца) действием.

Согласно классификации, приведенной И.Б. Михайловым (2001 г.), БКК делят на три поколения:

Первое поколение:

а) верапамил (Изоптин, Финоптин) — производные фенилалкиламина;

б) нифедипин (Фенигидин, Адалат, Коринфар, Кордафен, Кордипин) — производные дигидропиридина;

в) дилтиазем (Диазем, Дилтиазем) — производные бензотиазепина.

Второе поколение:

a) группа верапамила: галлопамил, анипамил, фалипамил;

б) группа нифедипина: исрадипин (Ломир), амлодипин (Норваск), фелодипин (Плендил), нитрендипин (Октидипин), нимодипин (Нимотоп), никардипин, лацидипин (Лаципил), риодипин (Форидон);

в) группа дилтиазема: клентиазем.

По сравнению с БКК первого поколения, БКК второго поколения имеют бóльшую продолжительность действия, более высокую тканевую специфичность и меньше побочных эффектов.

У представителей БКК третьего поколения (нафтопидил, эмопамил, лерканидипин), имеется ряд дополнительных свойств, например альфа-адренолитическая (нафтопидил) и симпатолитическая активность (эмопамил).

Фармакологические свойства

Фармакокинетика. БКК вводят парентерально, принимают перорально и сублингвально. Большинство антагонистов кальция назначают внутрь. Формы для парентерального введения существуют у верапамила, дилтиазема, нифедипина, нимодипина. Сублингвально применяют нифедипин (например при гипертоническом кризе; таблетку рекомендуют разжевать).

Будучи липофильными соединениями, при приеме внутрь большинство БКК быстро абсорбируются, но в связи с эффектом «первого прохождения» через печень биодоступность очень вариабельна. Исключение составляют амлодипин, исрадипин и фелодипин, которые медленно всасываются. Связывание с белками крови, преимущественно с альбумином, высокое (70-98%). T max составляет 1-2 ч для ЛС I поколения и 3-12 ч для БКК II-III поколения и зависит также от лекформы. При сублингвальном приеме C max достигается в течение 5-10 мин. В среднем T 1/2 из крови для БКК I поколения — 3-7 ч, для БКК II поколения — 5-11 ч. БКК хорошо проникают в органы и ткани, объем распределения — 5-6 л/кг. БКК практически полностью биотрансформируются в печени, метаболиты обычно неактивны. Однако у некоторых антагонистов кальция имеются активные производные — норверапамил (T 1/2 около 10 ч, обладает примерно 20% гипотензивной активности верапамила), дезацетилдиазем (25-50% коронарорасширяющей активности исходного соединения — дилтиазема). Выводятся преимущественно почками (80-90%), частично через печень. При многократном приеме внутрь биодоступность может увеличиваться, а выведение — замедляться (из-за насыщения печеночных ферментов). Такие же изменения фармакокинетических параметров отмечаются при циррозе печени. Элиминация замедляется также у пожилых пациентов. Длительность действия БКК I поколения — 4-6 ч, II поколения — в среднем 12 ч.

Основной механизм действия антагонистов кальция заключается в том, что они тормозят проникновение ионов кальция из экстрацеллюлярного пространства в мышечные клетки сердца и сосудов через медленные кальциевые каналы L-типа. Снижая концентрацию ионов Ca 2+ в кардиомиоцитах и клетках гладкой мускулатуры сосудов, они расширяют коронарные артерии и периферические артерии и артериолы, оказывают выраженное сосудорасширяющее действие.

Спектр фармакологической активности антагонистов кальция включает влияние на сократимость миокарда, активность синусного узла и AV проводимость, тонус сосудов и сосудистое сопротивление, функцию бронхов, органов желудочно-кишечного тракта и мочевыводящих путей. Эти препараты обладают способностью тормозить агрегацию тромбоцитов и модулировать выделение нейромедиаторов из пресинаптических окончаний.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Сосуды. Для сокращения гладкомышечных клеток сосудов необходим кальций, который, поступая в цитоплазму клетки, образует комплекс с кальмодулином. Образующийся комплекс активирует киназу легких цепей миозина, что приводит к их фосфорилированию и возможности образования поперечных мостиков между актином и миозином, результатом чего является сокращение гладкомышечных волокон.

Антагонисты кальция, блокируя L-каналы, нормализуют трансмембранный ток ионов Ca 2+ , нарушенный при ряде патологических состояний, прежде всего при артериальной гипертензии. Все антагонисты кальция вызывают расслабление артерий и почти не влияют на тонус вен (не меняют преднагрузку).

Сердце. Нормальная функция сердечной мышцы зависит от потоков ионов кальция. Для сопряжения возбуждения и сокращения во всех клетках сердца требуется вход ионов кальция. В миокарде, поступая внутрь кардиомиоцита, Ca 2+ связывается с белковым комплексом — так называемым тропонином, при этом изменяется конформация тропонина, устраняется блокирующий эффект комплекса тропонин-тропомиозин, образуются актомиозиновые мостики, вследствие чего происходит сокращение кардиомиоцита.

Уменьшая ток внеклеточных ионов кальция, БКК вызывают отрицательный инотропный эффект. Отличительной чертой дигидропиридинов является то, что они преимущественно расширяют периферические сосуды, что приводит к выраженному барорефлекторному повышению тонуса симпатической нервной системы и их отрицательный инотропный эффект нивелируется.

В клетках синусного и AV узлов деполяризация обусловлена главным образом входящим кальциевым током. Влияние нифедипина на автоматизм и AV проведение обусловлено уменьшением количества функционирующих кальциевых каналов при отсутствии воздействия на время их активации, инактивации и восстановления.

При повышении ЧСС степень блокады каналов, вызванной нифедипином и другими дигидропиридинами, практически не меняется. В терапевтических дозах дигидропиридины не угнетают проведение по AV узлу. Напротив, верапамил не только снижает ток кальция, но и тормозит деинактивацию каналов. При этом чем выше ЧСС , тем больше степень блокады, вызванной верапамилом, а также дилтиаземом (в меньшей степени) — это явление называют частотозависимостью. Верапамил и дилтиазем снижают автоматизм, замедляют AV проведение.

Бепридил блокирует не только медленные кальциевые, но и быстрые натриевые каналы. Он оказывает прямой отрицательный инотропный эффект, уменьшает ЧСС , вызывает удлинение интервала QT и может провоцировать развитие полиформной желудочковой тахикардии.

В регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы принимают участие также кальциевые каналы Т-типа, которые в сердце локализуются в синусно-предсердном и предсердно-желудочковом узлах, а также в волокнах Пуркинье. Был создан антагонист кальция — мибефрадил, который блокирует каналы L- и Т-типа. При этом чувствительность к нему каналов L-типа в 20-30 меньше, чем чувствительность Т-каналов. Практическое использование этого препарата для лечения артериальной гипертензии и хронической стабильной стенокардии было приостановлено в связи с серьезными побочными эффектами, обусловленными, по-видимому, ингибированием Р-гликопротеина и изофермента CYP3A4 цитохрома Р450, а также из-за нежелательного взаимодействия со многими кардиотропными препаратами.

Тканевая селективность. В наиболее общем виде различия в действии БКК на сердечно-сосудистую систему заключаются в том, что верапамил и другие фенилалкиламины действуют преимущественно на миокард, в т.ч. на AV проводимость и в меньшей степени на сосуды, нифедипин и другие дигидропиридины, в большей степени — на мышцы сосудов и меньше — на проводящую систему сердца, причем у некоторых имеется избирательная тропность к коронарным (нисолдипин — в России не зарегистрирован) или мозговым (нимодипин) сосудам; дилтиазем занимает промежуточное положение и примерно в равной степени влияет на сосуды и проводящую систему сердца, но слабее, чем предыдущие.

Эффекты БКК . Тканевая селективность БКК обусловливает различие их эффектов. Так, верапамил вызывает умеренную вазодилатацию, нифедипин — выраженное расширение сосудов.

Фармакологические эффекты ЛС группы верапамила и дилтиазема сходны: они обладают отрицательным ино-, хроно- и дромотропным действием — могут снижать сократительную способность миокарда, уменьшать ЧСС , замедлять предсердно-желудочковую проводимость. В литературе их иногда называют «кардиоселективными» или «брадикардическими» БКК . Созданы антагонисты кальция (преимущественно дигидропиридины), отличающиеся высокоспецифическим влиянием на отдельные органы и сосудистые регионы. Нифедипин и другие дигидропиридины называют «вазоселективными» или «вазодилатирующими» БКК . Нимодипин, обладающий высокой липофильностью, был разработан как препарат, действующий на мозговые сосуды для снятия их спазма. При этом дигидропиридины не оказывают клинически значимого влияния на функцию синусного узла и предсердно-желудочковую проводимость, обычно не влияют на ЧСС (однако ЧСС может увеличиваться в результате рефлекторной активации симпато-адреналовой системы в ответ на резкое расширение системных артерий).

Антагонисты кальция оказывают выраженное сосудорасширяющее действие и обладают следующими эффектами: антиангинальный/антиишемический, гипотензивный, органопротективный (кардиопротективный, нефропротективный), антиатерогенный, антиаритмический, снижение давления в легочной артерии и дилатация бронхов — характерно для некоторых БКК (дигидропиридины), снижение агрегации тромбоцитов.

Антиангинальный/антиишемический эффект обусловлен как прямым действием на миокард и коронарные сосуды, так и влиянием на периферическую гемодинамику. Блокируя поступление ионов кальция в кардиомиоциты, БКК снижают механическую работу сердца и уменьшают потребление кислорода миокардом. Расширение периферических артерий вызывает снижение периферического сопротивления и АД (снижение постнагрузки), что приводит к уменьшению напряжения стенки миокарда и потребности миокарда в кислороде.

Гипотензивный эффект связан с периферической вазодилатацией, при этом снижается ОПСС , понижается АД , повышается приток крови к жизненно важным органам — сердцу, головному мозгу, почкам. Гипотензивный эффект антагонистов кальция сочетается с умеренным диуретическим и натрийуретическим действием, что приводит к дополнительному снижению ОПСС и ОЦК .

Кардиопротективный эффект связан с тем, что вызываемая БКК вазодилатация приводит в снижению ОПСС и АД и, соответственно, к уменьшению постнагрузки, что уменьшает работу сердца и потребность миокарда в кислороде и может приводить к регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка и улучшению диастолической функции миокарда.

Нефропротективный эффект обусловлен устранением вазоконстрикции почечных сосудов и повышением почечного кровотока. Кроме того, БКК увеличивают скорость клубочковой фильтрации. Увеличивается натрийурез, дополняющий гипотензивное действие.

Имеются данные об антиатерогенном (антисклеротическом) эффекте, полученные в исследованиях в культуре ткани аорты человека, у животных, а также в ряде клинических исследований.

Антиаритмический эффект. К БКК , обладающим выраженной антиаритмической активностью, относятся верапамил, дилтиазем. Антагонисты кальция дигидропиридиновой природы антиаритмической активностью не обладают. Антиаритмический эффект связан с угнетением деполяризации и замедлением проведения в AV узле, что отражается на ЭКГ удлинением интервала QT . Антагонисты кальция могут угнетать фазу спонтанной диастолической деполяризации и подавлять тем самым автоматизм, прежде всего синоатриального узла.

Уменьшение агрегации тромбоцитов связано с нарушением синтеза проагрегантных простагландинов.

Основное применение антагонистов ионов кальция обусловлено их влиянием на сердечно-сосудистую систему. Вызывая расширение сосудов и уменьшая ОПСС , они понижают АД , улучшают коронарный кровоток и редуцируют кислородный запрос миокарда. Эти препараты понижают АД пропорционально дозе, в терапевтических дозах незначительно влияют на нормальное АД , не вызывают ортостатических явлений.

Общими показаниями к назначению всех БКК являются артериальная гипертензия, стенокардия напряжения, вазоспастическая стенокардия (Принцметала), однако фармакологические особенности различных представителей этой группы определяют дополнительные показания (а также и противопоказания) к их применению.

Препараты этой группы, влияющие на возбудимость и проводимость сердечной мышцы, находят применение в качестве антиаритмиков, их выделяют в отдельную группу (IV класс антиаритмических средств). Антагонисты кальция применяются при наджелудочковой (синусовой) тахикардии, тахиаритмии, экстрасистолии, трепетании и мерцании предсердий.

Эффективность БКК при стенокардии напряжения обусловлена тем, что они расширяют коронарные артерии и снижают потребность миокарда в кислороде (вследствие понижения АД , ЧСС и сократимости миокарда). В плацебо-контролируемых исследованиях показано, что БКК снижают частоту приступов стенокардии и уменьшают депрессию сегмента ST при физической нагрузке.

Развитие вазоспастической стенокардии определено снижением коронарного кровотока, а не повышением потребности миокарда в кислороде. Действие БКК в данном случае, вероятно, опосредовано расширением коронарных артерий, а не влиянием на периферическую гемодинамику. Предпосылкой для применения БКК при нестабильной стенокардии являлась гипотеза, согласно которой ведущую роль в ее развитии играет спазм коронарных артерий.

Если стенокардия сопровождается суправентрикулярными (наджелудочковыми) нарушениями ритма, тахикардией — применяют препараты группы верапамила или дилтиазема. Если стенокардия сочетается с брадикардией, нарушениями AV проводимости и артериальной гипертензией — предпочтительными являются препараты группы нифедипина.

Дигидропиридины (нифедипин в лекарственной форме с медленным высвобождением, лацидипин, амлодипин) являются препаратами выбора при лечении артериальной гипертензии у пациентов с поражением сонных артерий.

При гипертрофической кардиомиопатии, сопровождающейся нарушением процесса расслабления сердца в диастолу, используют препараты группы верапамила второго поколения.

До настоящего времени не получено доказательств эффективности БКК на ранней стадии инфаркта миокарда или для его вторичной профилактики. Есть данные, свидетельствующие, что дилтиазем и верапамил могут снижать риск повторного инфаркта у пациентов после первого инфаркта без патологического зубца Q, которым противопоказаны бета-адреноблокаторы.

БКК используют для симптоматического лечения болезни и синдрома Рейно. Показано, что нифедипин, дилтиазем и нимодипин уменьшают симптомы болезни Рейно. Следует отметить, что БКК первого поколения — верапамил, нифедипин, дилтиазем характеризуются короткой продолжительностью действия, обусловливающей необходимость 3-4 кратного приема в течение суток и сопровождающейся колебаниями вазодилатирующего и гипотензивного эффекта. Лекарственные формы с замедленным высвобождением антагонистов кальция второго поколения обеспечивают постоянство терапевтической концентрации и увеличивают продолжительность действия препарата.

Клиническими критериями эффективности применения антагонистов кальция являются нормализация АД , уменьшение частоты болевых приступов за грудиной и в области сердца, возрастание толерантности к физической нагрузке.

БКК используются также в комплексной терапии заболеваний ЦНС , в т.ч. болезни Альцгеймера, сенильной деменции, хореи Гентингтона, алкоголизма, вестибулярных расстройств. При неврологических расстройствах, связанных с субарахноидальным кровоизлиянием, применяют нимодипин и никардипин. БКК назначают для предупреждения холодового шока, для устранения заикания (за счет подавления спастического сокращения мышц диафрагмы).

В ряде случаев целесообразность назначения антагонистов кальция обусловлена не столько их эффективностью, сколько наличием противопоказаний для назначения ЛС других групп. Например, при ХОБЛ , перемежающейся хромоте, сахарном диабете типа 1 может быть противопоказан или нежелателен прием бета-адреноблокаторов.

Ряд особенностей фармакологического действия БКК дает им ряд преимуществ в сравнении с другими сердечно-сосудистыми средствами. Так, антагонисты кальция метаболически нейтральны — для них характерно отсутствие неблагоприятного влияния на обмен липидов, углеводов; они не повышают тонус бронхов (в отличие от бета-адреноблокаторов); не снижают физическую и умственную активность, не вызывают импотенции (как бета-адреноблокаторы и диуретики), не вызывают депрессию (как, например, препараты резерпина, клонидин). БКК не влияют на электролитный баланс, в т.ч. на уровень калия в крови (как диуретики и ингибиторы АПФ).

Противопоказаниями к назначению антагонистов кальция являются выраженная артериальная гипотензия (сАД ниже 90 мм рт. ст.), синдром слабости синусного узла, острый период инфаркта миокарда, кардиогенный шок; для группы верапамила и дилтиазема — AV блокада различной степени, выраженная брадикардия,WPW-синдром ; для группы нифедипина — выраженная тахикардия, аортальный и субаортальный стеноз.

При сердечной недостаточности следует избегать применения БКК . С осторожностью назначают БКК больным с выраженным стенозом митрального клапана, тяжелыми нарушениями мозгового кровообращения, непроходимостью ЖКТ .

Побочные эффекты разных подгрупп антагонистов кальция сильно различаются. Неблагоприятные эффекты БКК , особенно дигидропиридинов, обусловлены чрезмерным расширением сосудов — возможны головная боль (очень часто), головокружение, артериальная гипотензия, отеки (в т.ч. стоп и лодыжек ног, локтей); при применении нифедипина — приливы (покраснение кожи лица, ощущение жара), рефлекторная тахикардия (иногда); нарушения проводимости — AV блокада. В то же время при применении дилтиазема и, особенно, верапамила, возрастает риск проявления присущих каждому препарату эффектов — угнетение функции синусного узла, AV проводимости, отрицательный инотропный эффект. В/в введение верапамила у пациентов, принимавших до этого бета-адреноблокаторы (и наоборот), может вызвать асистолию.

Возможны диспептические явления, запор (чаще при использовании верапамила). Редко возникают сыпь, сонливость, кашель, одышка, повышение активности печеночных трансаминаз. Редкими побочными явлениями являются сердечная недостаточность и лекарственный паркинсонизм.

Применение при беременности. В соответствии с рекомендациями FDA (Food and Drug Administration), определяющими возможность применения ЛС при беременности, препараты из группы блокаторов кальциевых каналов по действию на плод относятся к категории C FDA (Изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено, однако потенциальная польза, связанная с применением ЛС у беременных, может оправдывать их использование, несмотря на возможный риск).

Применение в период грудного вскармливания. Хотя осложнений у человека не зарегистрировано, дилтиазем, нифедипин, верапамил и, возможно, другие БКК проникают в грудное молоко. Относительно нимодипина неизвестно, проникает ли он в женское грудное молоко, однако нимодипин и/или его метаболиты обнаруживаются в молоке крыс в более высоких концентрациях, чем таковые в крови. Верапамил проникает в грудное молоко, проходит через плаценту и определяется в крови пупочной вены в родах. Быстрое в/в введение вызывает гипотензию у матери, приводящую к дистрессу плода.

Нарушение функции печени и почек. При заболеваниях печени необходимо снижение дозы БКК . При почечной недостаточности корректировка дозы необходима только при применении верапамила и дилтиазема вследствие возможности их кумуляции.

Педиатрия. БКК следует применять с осторожностью у детей до 18 лет, т.к. их эффективность и безопасность не установлены. Однако специфических педиатрических проблем, которые ограничивали бы применении БКК в этой возрастной группе, не предполагают. В редких случаях после в/в введения верапамила у новорожденных и грудных детей были отмечены тяжелые побочные гемодинамические эффекты.

Гериатрия. У пожилых людей БКК следует применять в низких дозах, т.к. у этой категории пациентов метаболизм в печени снижен. При изолированной систолической гипертонии и склонности к брадикардии предпочтительнее назначать производные дигидропиридина пролонгированного действия.

Взаимодействие антагонистов кальция с другими ЛС . Нитраты, бета-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ , диуретики, трициклические антидепрессанты, фентанил, алкоголь усиливают гипотензивный эффект. При одновременном применении НПВС , сульфаниламидов, лидокаина, диазепама, непрямых антикоагулянтов возможно изменение связывания с белками плазмы, значительное увеличение свободной фракции БКК и, соответственно, увеличение риска побочных эффектов и передозировки. Верапамил усиливает токсическое действие карбамазепина на ЦНС .

Опасно вводить БКК (особенно группы верапамила и дилтиазема) с хинидином, прокаинамидом и сердечными гликозидами, т.к. возможно чрезмерное снижение ЧСС . Сок грейпфрута (большое количество) увеличивает биодоступность.

Антагонисты кальция могут применяться в комбинированной терапии. Особенно эффективно сочетание производных дигидропиридина с бета-адреноблокаторами. При этом происходит потенцирование гемодинамических эффектов каждого из препаратов и усиление гипотензивного действия. Бета-адреноблокаторы препятствуют активации симпато-адреналовой системы и развитию тахикардии, возможной в начале лечения БКК , а также снижают вероятность развития периферических отеков.

В заключение можно отметить, что антагонисты кальция являются эффективными средствами для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. Для оценки эффективности и своевременного выявления нежелательного действия БКК во время лечения необходимо проводить мониторинг АД , ЧСС , AV проводимости, важно также контролировать наличие и степень выраженности сердечной недостаточности (появление сердечной недостаточности может служить причиной отмены БКК).

Препараты

Препаратов - 3038 ; Торговых названий - 159 ; Действующих веществ - 17

Действующее вещество	Торговые названия