Предотвращение перекрестной контаминации. Микробная контаминация лекарственных средств и способы ее снижения - курсовая работа Лекарственные формы, требующие ас ептических условий изготовления

На сегодняшний день контроль качества и безопасность лекарственных средств поступающих на потребительский рынок, становится одной из основных забот. В фармацевтической отрасли внедряется система обеспечения качества лекарственных средств, от их создания до реализации и применения их потребителем. Одним из наиболее важных параметров, характеризующих качество лекарственных форм, является его микробиологическая чистота.

Многие лекарственные препараты служат средой для развития микроорганизмов. Загрязненные (контаминированные) микроорганизмами лекарственные препараты представляют опасность для больного. В процессе эволюции организм взрослого человека с помощью различных систем приспособился к защите от микрофлоры (шелушение эпидермиса, кислая среда желудка, лизоцим в слезной жидкости и т.д.), но наиболее важные органы и биологические жидкости (мозг, сердце, кровь, спинномозговая жидкость) всегда остаются стерильными. Защитные механизмы новорожденного несовершенны, а у больного человека ослаблены, поэтому резко возрастает опасность инфицирования при применении нестерильных наружных лекарственных форм (мазей, масел и др.). Велика опасность инфицирования организма и при введении инъекционных растворов, при лечении травм, ожогов, обморожений.

Микроорганизмы, содержащиеся в лекарственной форме, могут вызвать разложение действующих и вспомогательных веществ. Это приводит к потере терапевтического эффекта препарата, изменению внешнего вида лекарственной формы, иногда к образованию токсичных продуктов. В отличие от патогенных микроорганизмов многие сапрофиты обладают большим набором ферментов и способны разлагать самые разнообразные вещества, белки, липиды и др.

Интенсивность разрушения лекарственных форм и веществ зависит от их концентрации, влажности, температуры окружающего воздуха, а так же природы и степени начальной контаминации. Немаловажное значение имеет и срок хранения лекарственных препаратов.

Источники микробного загрязнения:
воздух помещений. Известно, что 1 л воздуха в большом городе содержит от 1 тыс. до 1 млн. разных частиц, которые являются носителями микрофлоры – один микроорганизм приходится на 1000 взвешенных частиц;
исходные лекарственные и вспомогательные вещества животного, растительного и синтетического происхождения (например, сильно контаминированы – панкреатин, пепсин, глюкоза, тальк, крахмал, агар и др.);
дисперсионные среды, в том числе вода очищенная, микробная контаминация которой происходит при транспортировке, хранении;
вспомогательные материалы (фильтрующие – вата, бумага, марля; упаковочные – бумага, флаконы, банки, коробки, пробки);
человек. В спокойном состоянии человек в 1 мин выделяет до 200 тыс. разных частиц (чешуйки, клетки эпидермиса и др.), при движении – до 1 млн., поэтому присутствие в торговом зале аптеки значительного количества посетителей, занос извне пыли, грязи приводит к увеличению в воздухе микрофлоры, проникающей и в производственные помещения;
персонал аптеки. Даже в специальной одежде в чистых помещениях в окружающую среду сотрудники выделяют до 2 млн. частиц размером от 0,5 мкм до 5 мкм, 300 тыс. частиц размером 5 мкм и более 160 частиц, на которых находятся микроорганизмы.
Источники загрязнения в основном – рот и нос. При разговоре количество частиц, выделяемых человеком, возрастает;
технологический процесс (оборудование, приборы, аппараты).

В последние годы проблема микробной контаминации лекарственных препаратов стала предметом обсуждения международных симпозиумов, совещаний Всемирной федерации фармацевтов и других комиссий, поскольку многочисленные фармацевтические продукты служат субстратом для размножения микроорганизмов.

Т.к. аптека является учреждением здравоохранения, то она должка соответствовать высокому санитарному уровню. Поэтому мероприятия, направленные на снижение микробной контаминации воздуха аптечных помещений, оборудования, рук персонала, имеют большое значение для снижения, а в ряде случаев полного устранения микробной контаминации лекарственных препаратов.

Андрей Гой,
Григорий Костюк,
Роман Смишко
ОАО «Фармак»

4. Практика применения подходов по оценке и минимизации рисков перекрестной контаминации в случае совмещения производства

В рамках проекта создания или модернизации производства дженериковых , затрагиваемых «серыми списками» пп. 3.6, 5.18, оценка совместимости продуктов может включать:

• Предварительную оценку рисков
• Формализованную оценку рисков и выработку превентивных мероприятий
• Проверку эффективности мероприятий по результатам их внедрения

Предварительная оценка рисков проводится при формировании задания на проектирование нового производства или реконструкцию существующего. Условием ее проведения является консолидация следующей актуальной информации:
1. Назначение, расположение и масштаб производства.
2. Маркетинговый обзор:

• препараты сравнения,
• ожидаемые объемы продаж,
• размеры серий,
• заявляемые рынки сбыта,
• регуляторные ограничения.

3. Фармакологические, токсикологические и физиологические проявления действующих или вспомогательных веществ с выраженным вредным эффектом и, где уместно, продуктов распада:

• терапевтические дозы,
• биодоступность в зависимости от способа введения,
• органы и мишени,
• показания и противопоказания к медицинскому применению,
• характер побочных реакций организма; острое/хроническое течение,
• обратимость воздействия,
• индивидуальная непереносимость; гиперчувствительность, сенсибилизация,
• сведения о токсичности,
• мутагенность/тератогенность/карциногенность,
• репродуктивная токсикология.

Накопление подобного массива данных позволит оценить для перечисленных субъектов перекрестной контаминации степень опасности их непреднамеренного приема.
4. Фармацевтические характеристики продукта – объекта перекрестной контаминации:

• способ введения,
• терапевтические дозы – суточный прием,
• состояние больного и длительность курса лечения,
• популяционные группы (пол, возраст, фармакогенетика и т.д.).

5. Физические и технологические атрибуты действующих, агрессивных вспомогательных веществ, полупродуктов и готовой продукции:

• внешний вид,
• агрегатное состояние,
• концентрация,
• плотность,
• растворимость,
• смачиваемость, когезионные и электростатические свойства,
• устойчивость молекулы к разрушению,
• размер кристаллов/частиц,
• диспергируемость,
• текучесть,
• поставляемая тара.

6. Особенности процесса/операций:

• пылеобразование,
• экспозиция (закрытый либо открытый процесс),
• масштаб, продолжительность и периодичность операции/экспозиции,
• потребление/выделение энергии,
• температура/давление,
• рутинная/нестандартная ситуация,
• зависимость от мастерства и квалификации оператора,
• способ трансфера между стадиями,
• межоперационный контроль.

7. Что является:

• предметом – пыль, газы, частицы, испарения, брызги, организмы…
• …и носителем перекрестной контаминации – перепутывание с чужеродным продуктом, остатки на контактирующих поверхностях, механический перенос, воздушное попадание.

8. И, наконец, насколько чистым должно быть производство для перехода на следующий препарат, а точнее – какое количество оставшегося после удаления вещества, переместившись в серию последующего продукта, все еще будет признаваться безопасным для невольного конечного потребителя.

Меру такого максимально допускаемого переноса MAC определят с одной стороны фармакологическое, токсикологическое и физиологическое действие кросс-контаминанта, а с другой – размер серии, суточный прием, способ введения, продолжительность лечения и целевой профиль пациентов гипотетически контаминированного препарата.

• Фармакологический критерий – основан на разовой терапевтической дозе TD с учетом фактора безопасности от 100 до 100 000, уменьшающего ее до значения, при котором она наверняка перестает быть фармакологически активной.
• Токсикологический критерий – исходит из того, чтобы нечаянный реципиент не получил кросс-контаминанта в количестве более чем ADI . Такое максимально безопасное количество определяется на основании NOAEL с учетом соответствующего понижающего фактора неопределенности, компенсирующего внутривидовую и межвидовую вариабельность. В свою очередь, NOAEL выводится из результатов токсикологических исследований на лабораторных животных.
• Физиологический критерий – основан на потенциальных физиологических реакциях организма, их тяжести и частоте по отношению к известным или предполагаемым количествам контаминанта. Диапазон последствий, учитываемых для оценки данного критерия, весьма широк. Незначительное физиологическое воздействие может проявиться субъективным ощущением легкого постороннего аромата в случае перекрестного загрязнения сильно пахнущими компонентами предыдущего продукта. Но физиологическим ответом может быть и анафилактический шок с летальным исходом при введении следовых количеств вещества, на которое развита сверхчувствительность у существенной группы пациентов.

Фото 3. Производство инъекционных препаратов в ампулах и флаконах ОАО Фармак.

В отличие от первых двух критериев, для последнего довольно сложно установить однозначные пределы. В некоторых случаях «на помощь» готовы прийти отдельные пособия по , не допускающие контаминацию медикаментов «аллергизирующими ингредиентами» в количестве «выше предела обнаружения наиболее чувствительного из имеющихся аналитических методов».

Проблема отнесения тех или иных веществ к подобным «аллергизирующим субстанциям» уже была рассмотрена в 1-й части настоящей статьи. Здесь отметим лишь, что открытие новых классов высокоактивных веществ, изобретение технических средств для их безопасного производства, юность иммунологии как науки и истощенность иммунной системы постиндустриального Homo sapience – все это не дает надежды на скорое завершение дискуссии по этому поводу между регуляторами, учеными и промышленниками.

Это значит, что риски и последствия принятого решения о совмещении либо разделении и далее будет нести фармпроизводитель. Поэтому, взвесив все рассмотренные обстоятельства, и выбрав из трех наиболее жесткий критерий максимально допустимого переноса кросс-контаминантов с учетом их химических, физических и технологических особенностей, а также «наихудшего» по совокупности показателей препарата-реципиента, мы увидим, в конечном счете, каков порядок наиболее строгой величины MAC :

• Величина, которая покажет меру остаточного риска, считающегося приемлемым для конкретной номенклатуры конкретного производства.
• Величина, удерживая которую в предписанных границах, возможно рассматривать кросс-контаминант лишь как одну из нежелательных (но неизбежных) микропримесей, не требующих квалификации.
• Величина, превысив которую производитель не сможет гарантировать ни безопасности пациента, ни качества продукта, ни соблюдения регуляторных требований.

Врага надо знать в лицо. В нашем случае «лицом врага» может быть стакан, крупица либо песчинка МАС «вражеского» вещества с присущими ему физико-химическими свойствами и прогнозируемыми условиями возникновения и миграции в процессе производства.

Для МАС, измеряемого парой сотен грамм, четко прописанный визуальный контроль остатков будет практичнее любого аналитического метода. Для МАС, выражаемого количеством типографской краски в точке этого предложения, чрезмерные временные, людские или материальные ресурсы, требуемые для достижения и аналитического контроля целевого критерия чистоты в отобранном образце, могут стать решающим фактором отказа от объединения различных групп продуктов на одном производстве.

Сведение вышеперечисленной информации в единый массив, насыщенный конкретными цифрами и показателями, – это не просто база данных, но информационная ткань, из которой затем будет пошит как концептуальный проект, так и официальный отчет об оценке рисков. А пока предварительная и неформальная оценка совместимости номенклатуры препаратов и мер, направленных на удержание кросс-контаминации под контролем, предоставит возможность отбора наиболее перспективной модели организации производства.

Такая раздельная или совместная модель, положенная в основу проектирования, далее предопределит принципиальные технические решения, позволит оценить осуществимость проекта в рассматриваемой конфигурации и прикинуть его окупаемость.

Формализованная оценка рисков. Хотя надлежащий инжиниринг производства безусловно оказывает определяющее влияние на снижение рисков перекрестной контаминации, для высокоактивных веществ действенный контроль возможен только совместными техническими и организационными решениями.

Несовершенство инженерных аспектов может быть скомпенсировано организационными мерами, а слабость административного контроля должна быть уравновешена надежными техническими средствами.

Поэтому для того, чтобы формализованная оценка рисков перекрестного загрязнения на совместном производстве соотносилась с глубиной проблематики, в ее основе должны лежать не только исходные данные и базовый проект, но также и концепт рабочих процедур, направленных на снижение угрозы кросс-контаминации. Последнее особенно важно в случае нетривиальной компоновки продуктов для локальных мультидженериковых компаний, контрактных производителей, опытно-промышленных участков.

Исходные знания о продукте и понимание процесса, декомпозиция технологических и вспомогательных операций в контексте планировочных решений и предполагаемого набора оборудования позволят идентифицировать наиболее вероятные источники, носители, пути и условия миграции потенциальных кросс-контаминантов, а также выработать релевантные мероприятия по минимизации указанных факторов.

Перепутывание/перемешивание/подмена очевидно является кульминацией перекрестной контаминации и важнейшей причиной отзывов, порождающей наиболее трагичные последствия.

Нулевая величина риска возникновения перекрестной контаминации не является научно обоснованной, практически достижимой, да и в принципе необходимой. В то же время фармпроизводитель должен предпринять все мыслимые меры, чтобы обеспечить для каждого обрабатываемого объекта идентичность его сущности и обозначающей эту сущность информации.

Очевидно также и то, что сама возможность соприкосновения двух препаратов, относящихся к разным группам АТК, один из которых высокопотентен и, быть может, антагонистичен по отношению к другому, является главным фактором риска совместного производства. Риска утраты идентичности, с наибольшей остротой сопутствующего стадиям упаковки, когда случайная ошибка нередко выявляется уже за пределами компании. Риска, для которого возможная тяжесть ущерба может значительно превысить совокупный ущерб от остальных 3-х носителей.

До сих пор на слуху скандальные события, имевшие место в Польше и России, когда во флаконе/ампуле вместо заявленного содержался анестетик, что было обнаружено уже после его введения пациентам.
Независимо от истинной причины происшествия – слабая организация производства и системы контроля, трагическое стечение обстоятельств, подлог или диверсия – означенный миорелаксант, вызывающий остановку дыхания, но отсутствующий в GMP-списках для раздельного выпуска, является еще одной показательной иллюстрацией некорректности принятия решения о производственной сочетаемости продуктов на основе волюнтаристских категорий

Удерживание остатков на оборудовании в контакте с продуктом. Непосредственно контактирующие поверхности являются вторым по значимости носителем кросс-контаминации.

В рамках целостного подхода к перекрестному загрязнению рассчитанный ранее МАС характеризует кумулятивную величину кросс-контаминанта, складывающуюся из непосредственного переноса (через контактирующие поверхности) и опосредованного переноса (через механические носители и через воздух). Поэтому, исходя из допускаемой весомости последующих двух носителей перекрестного загрязнения, МАС для валидации очистки будет представлять лишь часть от МАС кумулятивного, пропорционально вкладу
контактирующих поверхностей.

Механический перенос относится к ситуации, когда активное вещество из одного процесса случайно, непреднамеренно поступает в другой посредством одежды, оборудования, бумаги и т.д. Подобные объекты являются механическими переносчиками и наименее предсказуемыми носителями кросс-контаминантов. Конечно же, это связано с тем, что субъектом контаминации выступает человек, действия которого возможно зарегулировать, но очень сложно спрогнозировать реальную динамику его поведения.

Кроме того, в отличие от валидации очистки, для которой остатки предыдущего продукта/деграданта можно рассматривать равнораспределенными по всей площади контактирующей поверхности (при условии определенных допущений), перекрестная контаминация посредством механического переноса является величиной случайной и несет дополнительные вызовы для ее идентификации и последующего контроля.

Воздушный способ контаминации , ассоциированный со взвешенными в воздухе аэрозолями и захватыванием частиц с неконтактирующих поверхностей, несмотря на повышенное внимание со стороны аудиторов, при ближайшем рассмотрении оказывается не столь большой проблемой. Санитарный дизайн чистых помещений и воздухотехники для фармпроизводств изначально задает высокую планку поддержания чистоты воздуха. Другим смягчающим обстоятельством является наличие продвинутых решений производственной санитарии и гигиены труда, направленных на минимизацию концентраций вредных веществ в воздухе.

Таким образом, заимствование готовых решений из сферы охраны труда, промышленной безопасности и экологии (из которой, кстати говоря, в фармацевтику и пришла методология оценки рисков) значительно обогащает арсенал предотвращения перекрестной контаминации посредством механического и воздушного переноса. Связано это и с тем, что основным принципом указанных дисциплин является локализация источника опасности в месте его возникновения с целью недопущения дальнейшего распространения.

Сегодня в мире систем классификаций опасности вредных веществ по степени воздействия на организм существует больше, чем трактовок GMP. Тем не менее, какая бы признанная концепция не была избрана – от профессиональных обществ, от специализированных консультантов или от ведущих корпораций – все они позволяют соотнести степень вредности и допустимую концентрацию вещества в рабочей зоне с конкретными техническими решениями по ее достижению.

Фото 4. Линия для розлива высокоактивных препаратов в изолирующем исполнении

Уместным техническим средством может стать простая вытяжка для веществ, вызывающих местное раздражение, с уровнем допустимого суточного потребления ADI в несколько миллиграмм и выше. Но на другом краю шкалы опасности единственно пригодным средством защиты могут оказаться лишь изолированные роботы, если речь идет о веществах, вызывающих необратимые изменения и/или канцерогенные, тератогенные, мутагенные и прочие «генные» эффекты с допустимыми поглощениями ADI в сотню нанограмм и ниже (хотя иногда подобными свойствами могут обладать вещества в количествах на 3 порядка больше). К сожалению, подобных решений безнадежно устаревший отечественный стандарт по классификации и общим требованиям к безопасности химических веществ предложить не способен.

Фото 5. Развешивание цитотоксичного действующего вещества в изоляторе

Несмотря на то, что промышленная гигиена и в рассматриваемом вопросе могут оперировать одинаковыми исходными данными, их приемлемость, применение и интерпретация будут существенно отличаться при оценке потенциальной угрозы для оператора и для пациента.

Тем не менее, дальнейшее проникновение понятий охраны труда и окружающей среды в область ответственности GMP представляется неизбежным. Уже сегодня европейские GMP аудиторы в ходе проверок живо интересуются, каким образом инспектируемая фармкомпания защищает работающий персонал и окружающую среду от вредных воздействий выпускаемых препаратов.

Существенным подспорьем в организации иерархии контроля за перекрестной контаминацией и выработки мероприятий по ликвидации нестандартной/аварийной ситуации может стать концепция биологической безопасности, адресованная практике обращения с микроорганизмами в зависимости от степени их патогенности и вирулентности. Зачастую сверхлимитные концентрации в воздухе не воспринимаются человеком и не могут быть специально измерены каким!либо сенсором в режиме реального времени. Таким образом, для веществ, обладающих биологической активностью в ничтожных количествах, задача управления рисками может быть сложнее, чем в ядерной индустрии, где радиологические вещества по крайней мере могут быть обнаружены on-line!

Наконец, строительные нормативы и промышленные нормы гидроизоляции и пожаровзрывобезопасности могут регламентировать более жесткие требования по разделению/обособлению производств, чем фармацевтические правила надлежащей производственной практики, тем самым делая выбор более однозначным. Например, при использовании в технологии определенных количеств органических растворителей, необходимость для обращения с ними однонаправленной вентиляции снимет вопросы оснащения рециркуляционной системы средствами защиты от реконтаминации.

Не вдаваясь в организационную принадлежность деятельности по оценке рисков перекрестной контаминации, очевидно, что полноценной такая оценка может быть только в случае реализации мультидисциплинарного и межфункционального подхода с привлечением экспертов из области разработки продукта, обеспечения качества, инжиниринга, производства, охраны труда.

Еще одна предпосылка успеха – это правильный выбор методов упорядочивания исходных данных и инструментов формализации оценки риска. И, если на предварительном этапе вполне можно ограничиться эмпирическими методами и базовым инструментарием согласно ICH!Q9, то для составления официального отчета, чтобы «уровень усилий, формализации и документирования процесса управления рисками определялся значимостью и сложностью рассматриваемой проблемы», общепринятые инструменты должны быть настроены под конкретную решаемую задачу.

Для типового производственного участка готовых форм количество рассматриваемых факторов перекрестной контаминации может составлять несколько сотен. Поэтому для правильного и полного выявления подобных факторов, для их группировки по стадиям и источникам возникновения, носителям и векторам миграции и, наконец, для оценки степени их влияния могут понадобиться куда более продвинутые техники организации и представления информации, вплоть до имитационного моделирования. При этом, конечно, детальное моделирование процессов как на микро- так и на макро- уровне имеет смысл только в случае четкого понимания, какие именно аспекты реальной системы нужно отображать.

А отображать в данном случае нужно лишь то, что позволит затем сформулировать мероприятия по снижению риска перекрестной контаминации, оценить их эффективность и приемлемость остаточного риска для пациента и для бизнеса. В нашей компании для практической оценки влияния производственных факторов на достижение конечной безопасности пациента/целевого качества продукта используется трехступенчатый метод 3LICA , позволяющий адаптировать общеизвестные методы FMEA и HACCP под специфику промышленной фармацевтики.

Данная методология была разработана на ОАО «Фармак» и применена в ходе реализации Проекта по созданию и запуску нового мультиноменклатурного производства ТЛФ в 2005–2007 годах. Это позволило обобщить/выработать технические решения, процедурные мероприятия и необходимые средства контроля.

Примеры продвинутых/дополнительных практических способов программы минимизации рисков перекрестного загрязнения на совместном/совмещенном производстве (основные меры по предотвращению перепутывания и перекрестного загрязнения перечислены в GMP для ГЛФ)

В каждой ячейке способы снижения рисков расставлены, как правило, от наиболее эффективных (и, нередко, дорогих) – до наименее значимых. Например, однонаправленная система воздухотехники, радикально улучшая ситуацию с перекрестной контаминацией, является более затратной в эксплуатации по сравнению с рециркуляционной (в особенности для нагрева и охлаждения), несет большую нагрузку на фильтры, ведущую к их частой замене, более сложна для поддержания целевых параметров чистых помещений и т.д.

Фото 6. Мультиноменклатурное производство Твердых Лекарственных Форм ОАО «Фармак». Конфигурация участка в виде автономных рабочих центров, запертых повышенным давлением технологического коридора, является ключевым решением, позволяющим организовать параллельное производство различных продуктов

Способы снижения рисков, будучи упомянуты в таблице лишь единожды, тем не менее, могут быть адресованы сразу нескольким носителям перекрестной контаминации. Разумеется, если применить на одном участке все вышеперечисленные меры, куда дешевле будет построить два отдельных.

Перегруженность и переусложненность инженерных решений в сочетании с ресурсопожирающими административными мерами приведут к тому, что экономические соображения (первичные инвестиции, эксплуатационные затраты, удобство пользования) безусловно склонят чашу весов в сторону отдельного производства, либо отказа от планов освоения и выпуска высокоактивного продукта.

Но все же, вызов для модератора оценки рисков заключается в том, чтобы на основании исходных данных, спроектированной конфигурации и описанного режима производства, при помощи адаптированных методик анализа рисков и коммуникативных навыков, выбрать наиболее подходящие, эффективные и, по-возможности, малозатратные способы снижения рисков.

Фото 7. Мультиноменклатурное производство Твердых Лекарственных Форм ОАО «Фармак». Для открытых манипуляций с веществами повышенной активности предназначены средства первичной, вторичной и третичной локализации. Дополнительный костюм оператора снимается в переходном шлюзе при выходе в технологический коридор

Проверка эффективности мероприятий по результатам их внедрения до начала коммерческого производства выполняется при помощи валидационных испытаний и предпускового GMP аудита. Такая обратная связь позволит сопоставить План минимизации рисков кросс-контаминации и его фактическое выполнение. И все же, подлинным критерием правомочности совмещения высокоактивных продуктов на одном производстве будет способность предприятия постоянно поддерживать его в состоянии, достигнутом в начале эксплуатации. А подтверждением такой способности будут периодический и непрерывный мониторинг критических параметров, систематическая ревалидация, регулярные самоинспекции и, самое главное, ответственность и компетенция, предусмотренные для анализа полученных результатов и принятия управленческих решений.

Тем не менее, вся эта выстроенная с большим трудом доказательная конструкция может рухнуть в один момент при внесении неконтролируемых изменений в номенклатуру участка, где высокоактивные продукты производятся по совместной/совмещенной схеме.
Поэтому сформированная модель оценки производственных факторов – это не одноразовая акция, а долгосрочный механизм, прогоняя через который разрабатываемый продукт, всегда можно быстро оценить приемлемость последнего для конкретного участка, достаточность имеющихся способов минимизации рисков или необходимость выработки новых. К особо активным продуктам, безусловно требующим пропускания через подобный риск фильтр, относятся:

• вещество, терапевтическая суточная доза которого ниже 10 мг;
• вещество, среднесменная предельно допустимая концентрация которого ниже 10 мкг в м3 вдыхаемого воздуха;
• вещество, которому присуща высокая селективность, например, способность связываться со специфическими рецепторами либо подавлять специфические ферменты;
• вещество, несущее потенциал возникновения рака, мутации, обладающее пренатальным воздействием или репродуктивной токсичностью;
• новое соединение с неизвестной активностью или токсичностью;
• препарат-реципиент с еще более худшим соотношением размера серии и величиной суточного приема, ведущим к пересмотру MAC и целевых критериев чистоты.

Таким образом, целостное и рациональное производства в мультипродуктовой среде позволяет производителю фармпрепаратов:

• формализовать программу действий для реализации технических решений, организационных мероприятий и механизмов контроля, направленных на минимизацию рисков перекрестной контаминации;
• верифицировать совместимость номенклатуры, модель организации и режимы производства на соответствие нормативам прямого действия и имеющимся регуляторным ожиданиям;
• определить объем, содержание и формат валидационного сопровождения Проекта создания мультиноменклатурного производства;
• сформировать пакет документов для проведения экспертизы Проекта на соответствие GMP – ;
• приблизиться к балансу риск – выгода, регуляторные требования – операционная гибкость, инвестиции – окупаемость;
• развивать культуру принятия решений на основе оценки рисков и научного подхода;
• оценить и транслировать бизнес-риски для возможных финансовых убытков, приостановки поставок продукта/бизнес-процесса, подрыва репутации и падения капитализации компании/торговой марки, неэффективного использования ресурсов вследствие выявления на рынке кросс-контаминированного продукта;
• и, наконец, обосновать избранные подходы к организации производства в ходе согласования проекта или проведения официального аудита GMP инспекцией.

5. Многоцелевые производства ГЛФ: для пациента и для бизнеса

Фото 8. ОАО «Фармак».

В общем, создание и эксплуатация мультипродуктового производства является образцом Lean Manufacturing по отношению к производству выделенному. Современная фармацевтика богата примерами, когда монопродуктовый завод простаивал, ибо препарат не был успешен, или даже не получал регуляторного одобрения. Недавняя история фарминдустрии показывает, что участки, изначально созданные под выпуск одного продукта, требовали существенной реконструкции для переоснащения под многономенклатурное производство.

Даже на украинском фармацевтическом рынке, с его архаичной структурой, вклад препаратов «серого списка» в суммарные объемы продаж доходит до 20%, львиную долю из которых составляют гормоны и . Очевидно, что в совокупном продукте отечественного производителя процент высокоактивных несколько меньше, так как налаживание выпуска подобной продукции требует дополнительных компетенций.

Тем не менее, даже для сохранения имеющихся процентов, не говоря уже о борьбе за импортозамещение сегмента высокоактивных препаратов (как правило, отличающихся благоприятной рентабельностью), в свете введения обязательных GMP, большинство постсоветских производителей «серого списка» окажутся перед необходимостью если не полного переоснащения, то хотя бы частичной реконструкции.

Фото 9. ОАО «Фармак». Асептическое производство, на котором, исходя из специфики и активности препаратов, реализовано разделение по кампаниям, системы автоматизированной очистки, частичное выделение оборудования

Конечно, выделенное производство всегда проще в дизайне, эксплуатации и контроле. На обособленном участке гордиев узел перекрестной контаминации может быть разрублен одним махом. Тем не менее, в странах СНГ далеко не все обеспокоенные перевооружением предприятия имеют такую роскошь, как свободная земля с подведенной инфраструктурой, время на согласование в инстанциях проекта зданий и сооружений нового производственного комплекса и т.д.

Те же производители антибиотиков, гормонов и прочих «сильнодействующих медикаментов», которые представляют скорее историческую ценность, вероятно уже давно осознали свою непроходимость через игольное ушко GMP без реализации принципиальных технических решений. Какую бы стратегию не выбрал производитель «серого списка» – стройку с нуля, комплексное перевооружение или точечную модернизацию – получение отзыва национальных GMP органов до начала крупных вложений поможет обрести уверенность в правильности избранных решений.

Периодические перестановки регуляторных команд на просторах СНГ, когда позиция последователей может не совпадать с мнением предшественников, а также отсутствие единого «канонического» толкования соответствующих разделов GMP может обусловить потребность в дополнительной экспертизе. Поэтому для оценки особо многообещающих совмещаемых проектов на всякий случай рекомендуется привлекать также западных партнеров, консультантов и, по возможности, представителей официальных GMP инспекторатов европейского сообщества.

Для предприятий, у которых высокопотентных продуктов в ассортиментном портфеле больше, чем можно произвести самостоятельно, либо они не входят в область технологической специализации, остается возможность аутсорсинга для организации цепи поставок неупакованного балка или контрактного производства.

Мировой финансовый кризис, переизбыток мощностей по выпуску устоявшихся готовых форм, перепрофилирование заводов транснациональных корпораций под контрактные производства на фоне бурного роста индийских специализированных подрядчиков заставляет аутсорсеров быть посговорчивее при калькуляции своего гонорара.

Лекарства становятся все более активными. Терапевтическое действие большинства новых молекулярных соединений проявляется в количествах от считанных нанограмм до десятков микрограмм, что дает им существенные клинические преимущества по сравнению с лекарствами предшествующих классов

Лекарства становятся все более активными. Терапевтическое действие большинства новых молекулярных соединений проявляется в количествах от считанных нанограмм до десятков микрограмм, что дает им существенные клинические преимущества по сравнению с лекарствами предшествующих классов.

Однако промышленные и информационные технологии также неуклонно прогрессируют. Прикладные аналитические методы бьют все новые рекорды чувствительности. Эволюция регуляторной парадигмы позволяет применить практический риск-менеджмент для подавляющего числа веществ. Поэтому вполне возможно, что с развитием фармацевтической науки, техники и производства в будущем даже сенсибилизаторы и инфекционные агенты уже не будут требовать территориально-пространственного выделения.

Нечувствительного к подобным трендам инспектора вполне можно понять. У него своя правда – на нем лежит огромная ответственность, он рискует своим именем и репутацией, если что-то произойдет не так. Насколько он сможет проникнуться – зависит от умения производителя убедить, что используемые им нетрадиционные подходы «гарантируют уровень обеспечения качества по крайней мере эквивалентный установленному в действующем Руководстве GMP».

Однако реализация концепции совместного/совмещенного производства высокоактивных продуктов требует существенной концентрации усилий производителя, научно обоснованной оценки рисков, использования проактивных практик бенчмаркеров. И если у компании нет уверенности в подобных компетенциях, лучше избрать консервативный подход. Разумеется, подобный подход потребует существенно больше первоначальных вложений, зато позволит держать под контролем риски для пациента и риски нарушения регуляторных требований, что в последнее время становится все более тождественным.

Хотя окончательно ставить знак равенства между этими понятиями еще преждевременно Высокоактивные препараты все еще сильно подвержены эмоциональному восприятию в противовес рациональному взвешиванию.

Регулирующие органы по-прежнему опасаются высказывать внятное суждение по теме сосуществования на обособленном производстве разнородных высокопотентных лекарств. В ужесточении требований к сегрегации производств фармпродуктов может быть заинтересовано лобби транснациональных гигантов с целью повышения входных барьеров для мультидженериковых компаний.

Наконец, резонансный отзыв с рынка продукции, выпущенной в условиях совмещения и вследствие этого кроссконтаминированной представителями «серого списка», может прекратить дальнейшую полемику о целесообразности оценки сочетаемости лекарственных средств на основе рисков.

На таком фоне предсказать исход борьбы за формулировки требований GMP к организации производства высокоактивных продуктов вряд ли смогут и сами регуляторы. Тем не менее, концентрируясь на жесткой сегрегации на этапах производства готовых форм, регуляторная система пропускает в свои ворота удар за ударом. Существующая регуляторная практика не защищает от перекрестной контаминации даже авторитетных производителей субстанций (массовые отзывы Viracept по причине чрезмерной примеси продуктов разложения). Она не спасает и от перепутывания эксципиентов, для которых GMP пока не стало нормой (множественные летальные случаи по причине использования диэтиленгликоля вместо глицерина в производстве сиропов). Самые жесткие технические ограничения пока бессильны предотвратить контрафактные подмены на протяжении всей цепочки поставок активных веществ (гиперсульфатированный хондроитин вместо гепарина!).

В конце концов, принимает ли регулятор во внимание, какую вытяжку из антибиотиков, стимуляторов роста, кормовых пестицидов поглощает объект их опеки, употребляя типичный куриный бульончик для восстановления сил во время простуды?

Questions and answers on implementation of risk-based prevention of cross-contamination in production and «Guideline on setting health-based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities»

Вопрос № 1. Являются ли пределы воздействия на основе оценки влияния на здоровье (HBEL) обязательными для всех лекарственных препаратов?

Ответ: да, HBEL должны быть установлены для всех лекарственных препаратов.

Токсикологические или фармакологические данные, на которых основывается расчет HBEL, необходимо периодически оценивать повторно на протяжении всего жизненного цикла препарата.

Вопрос № 2. Существует ли какая-либо концепция, которую можно было бы использовать для определения значимости HBEL, и которая содержала бы обширные рекомендации в отношении требуемого охвата при управлении рисками качества (QRM) и необходимых мер контроля?

Ответ: во-первых, следует признать тот факт, что опасность варьирует по непрерывной шкале, при этом достоверные точки отсечения отсутствуют, поэтому контроль рисков следует осуществлять на пропорциональной основе. Однако в качестве обширной гипотетической модели можно рассмотреть рисунок ниже, на котором показано увеличение уровня опасности со стороны препаратов (красный цвет соответствует самой высокой опасности), которому должно сопутствовать пропорциональное увеличение уровня контроля для предотвращения потенциальной перекрестной контаминации на общих производственных объектах. Для того, чтобы определить необходимые эффективные меры контроля, в исследованиях QRM следует использовать актуальные значения HBEL.

Диаграмма разработана на основе оригинальной концепции, опубликованной ISPE. Источник: ISPE Baseline® Pharmaceutical Engineering Guide, Volume 7 – Risk-Based Manufacture of Pharmaceutical Products, International Society for Pharmaceutical Engineering (ISPE), второе издание, июль 2017 г.

Вопрос № 3. Каким образом производители должны использовать значения HBEL?

Ответ: роль значений HBEL в определении пределов очистки разъясняется в ответе на вопрос № 6. Однако, цель получаемых HBEL выходит за рамки обоснования пределов очистки.

После того, как оценка влияния на здоровье и подтверждение HBEL завершены, полученные данные следует использовать в процессе управления рисками качества для определения необходимых к внедрению мер контроля, а также для оценки пригодности существующих организационных и технических мер контроля или необходимости их дополнения. В случае определения необходимых мер контроля для нового оборудования/производственного объекта этот процесс управления рисками качества должен осуществляться перспективно.

Предполагается, что для препаратов, вред от которых является потенциально более высоким для людей/животных, потребуются более сложные организационные и технические меры контроля. Поэтому, используя структурированный процесс управления рисками качества, производители должны учитывать риски перекрестной контаминации вплоть до уровня, установленного на основе HBEL. В ходе исследования по QRM производители должны оценить насколько легко такое количество загрязнения может встретиться и может быть не обнаружено, как на уровне серии, так и на уровне дозированной единицы.

Уровень детализации в процессе QRM должен быть соизмерим с потенциальным вредом, о котором свидетельствует HBEL и с пригодностью мер контроля, подтвержденных практическими и научными данными.

Производители должны помнить о том, что меры контроля перекрестной контаминации, внедренные ранее, могут не обеспечить адекватного контроля рисков перекрестной контаминации в контексте подхода с использованием HBEL.

Для обеспечения действительно полной уверенности в эффективности мер контроля может потребоваться дополнительное изучение трудовых приёмов, проведение расследований и анализа.

В тех случаях, когда меры контроля не могут надлежащим образом гарантировать, что потенциальная контаминация стабильно контролируется до уровня ниже HBEL, соответствующие препараты должны производиться на выделенных производственных объектах.

Вопрос № 4. Какой квалификацией должен обладать человек, занимающийся определением пределов воздействия на основе оценки влияния на здоровье (HBEL)?

Ответ: пределы воздействия на основе оценки влияния на здоровье должны определяться лицом, обладающим достаточным опытом и знаниями в области токсикологии/фармакологии, знакомым с фармацевтическими препаратами, а также обладающим опытом в определении таких пределов воздействия на основе оценки влияния на здоровье, как предельные уровни воздействия вредных производственных факторов (OEL) или допустимая суточная доза (PDE).

В тех случаях, когда для определения HBEL экспертов нанимают на субподряд, до начала выполнения работ должны быть заключены договоры в соответствии с требованиями раздела 7. Для производителей считается неприемлемым «приобретать» оценку HBEL без учета оценки пригодности поставщика таких услуг (в том числе отдельных технических экспертов) в качестве квалифицированного подрядчика.

Вопрос № 5. Какую ответственность несут заказчики перед контрактными производителями в отношении данных в поддержку оценки HBEL?

Ответ: заказчики должны предоставлять контрактным производителям либо полную оценку HBEL, либо данные, позволяющие контрактному производителю провести оценку HBEL самостоятельно. В любом случае оценка HBEL, включая источники данных и информацию о соответствующих экспертах, должна быть предоставлена по запросу в ходе инспекции производителя.

Вопрос № 6. Как можно установить пределы очистки?

Ответ: несмотря на то, что для обоснования пределов очистки (согласно третьему абзацу Введения ) можно использовать руководство EMA (EMA/CHMP/CVMP/SWP/169430/2012), оно не предназначено для использования в установлении пределов очистки на уровне рассчитанного HBEL.

Для существующих препаратов следует оставить те пределы очистки, которые сложились и используются производителем исторически, а также можно рассмотреть внедрение предупреждающих пределов для тех случаев, когда учитывают возможности процесса очистки, поскольку они обеспечивают достаточные гарантии того, что отклонения выше пределов HBEL будут предотвращены. Аналогичный процесс следует использовать и при установлении предупреждающих уровней очистки для препаратов, введенных на данный производственный объект впервые.

Если результаты превышают предупреждающий предел очистки, то должно быть инициировано расследование и, в соответствующих случаях, корректирующие действия для приведения рабочих характеристик процесса очистки в рамки его предупреждающих пределов. Повторные отклонения выше предупреждающего предела очистки будут считаться неприемлемыми, поскольку они свидетельству о том, что метод очистки неконтролируемый. Для определения того, является ли процесс очистки контролируемым или нет, можно использовать подходящие признанные статистические методы.

Вопрос № 7. Необходимо ли при смене препарата, производимого на оборудовании общих производственных объектов, проводить аналитические испытания с последующим выполнением валидации очистки?

Ответ: предполагается, что аналитические испытания будут проводится при каждой смене препарата, если не приведено другое обоснование, подтвержденное надлежащим образом задокументированным процессом управления рисками качества (QRM). В процессе QRM следует рассмотреть, как минимум, каждый из следующих аспектов:

• воспроизводимость процесса очистки (ручная очистка, как правило, менее воспроизводима, чем автоматическая очистка);
• опасность, возникающая в связи с препаратом;
• можно ли полагаться на визуальную инспекцию для определения чистоты оборудования на пределе остаточного загрязнения, обоснованного HBEL.

Вопрос № 8. Каковы требования к проведению визуальной инспекции, указанной в ответе на вопрос № 7?

Ответ: при использовании для определения чистоты оборудования визуальной инспекции производители должны установить порог, при котором продукт легко различим в виде остатка. При этом также следует учитывать возможность визуальной инспекции оборудования, например, в условиях освещенности и на расстояниях, установленных в данной области.

Визуальная инспекция должна включать все контактирующий с продуктом поверхности, на которых может оставаться загрязнение, включая те, которые требуют разборки оборудования, чтобы получить к ним доступ для проведения инспекции напрямую и/или с помощью инструментов (например, зеркала, источника света, бороскопа), если эти зоны невозможно осмотреть другим способом. Также в визуальную инспекцию должны быть включены неконтактирующие с продуктом поверхности, на которых он может задерживаться при его выгрузке или перемещении для использования в последующих сериях.

В наличии должны быть письменные инструкции, в которых должны быть указаны все зоны, требующие визуальной инспекции, а соответствующие записи должны явным образом подтверждать, что все инспекции были выполнены.

Операторы, выполняющие визуальную инспекцию, должны пройти специальное обучение по данному процессу, включая периодическую проверку зрения. Их компетентность должна быть подтверждена путем практической оценки.

Вопрос № 9. Допустимо ли в качестве меры контроля риска перекрестной контаминации просто отделить препараты общей терапевтической классификации в выделенную для них зону?

Ответ: производители не могут в качестве меры предотвращения рисков для безопасности людей и животных просто отделить препараты общей группы от других видов препаратов. Несмотря на то, что за счет этого можно предотвратить контаминацию препаратов других классов, этот подход не исключает возможности перекрестной контаминации внутри классов этих препаратов. Подход, используемый для контроля перекрестной контаминации между отдельными препаратами в рамках одного класса, производимых в одной и той же выделенной зоне, должен следовать принципам, изложенным в ответе на вопрос № 3. Он должен включать внедрение подходящих организационных и технических мер контроля для предотвращения контаминации между такими препаратами в пределах специфических для препарата HBEL.

Вопрос № 10. Допустимо ли использовать для определения HBEL лекарственных препаратов показатель LD 50 ?

Ответ: нет, LD 50 не является подходящей отправной точкой для определения HBEL лекарственных препаратов.

Вопрос № 12. Что необходимо учитывать при производстве на одном и том же производственном объекте ветеринарных препаратов для разных видов животных?

Ответ: в руководстве по установлению пределов воздействия на основе влияния на здоровье указано, что предельное значение переноса обычно получают из значения HBEL для человека.

Однако, в тех случаях, когда существует опасение, связанное с известной восприимчивостью конкретного вида животного (например, как с монензином у лошадей), при оценке препаратов, производимых на общих производственных объектах/оборудовании, с использованием подхода на основе HBEL следует учитывать знания о его специфической токсичности у животных.

Вопрос № 13. Следует ли повторно оценивать HBEL в течении всех фаз разработки исследуемых лекарственных препаратов (ИЛП)?

Ответ: пределы воздействия на основе влияния на здоровье должны устанавливаться с использованием всех имеющихся данных, в частности, поскольку база знаний для ИЛП, используемая в качестве базовой отправной в установлении HBEL, постоянно совершенствуется, ее следует регулярно пересматривать, чтобы учесть любые соответствующие новые данные.

Предотвращение перекрестной контаминации

при производстве

5.18. Должна быть исключена контаминация исходного сырья или продукции другим сырьем или продукцией. Этот риск случайной перекрестной контаминации возникает в результате неконтролируемого распространения пыли, газов, паров, аэрозолей или микроорганизмов, в результате обработки материалов и продукции, вследствие наличия остатков на оборудовании и на одежде персонала. Степень риска зависит от типа контаминанта и контаминируемой продукции. К наиболее опасным контаминантам относятся сильно сенсибилизирующие вещества, биологические лекарственные препараты, содержащие живые микроорганизмы, определенные гормоны, цитотоксические лекарственные препараты и другие высоко активные вещества. Наиболее опасной является контаминация лекарственных препаратов, предназначенных для инъекций, а также лекарственных препаратов, принимаемых в больших дозах и/или длительное время.

5.19. Для предотвращения перекрестной контаминации следует предусмотреть соответствующие технические и/или организационные меры, например:

производство в выделенных зонах (обязательное для таких продуктов, как пенициллины, живые вакцины, лекарственные препараты, содержащие живые бактерии, и некоторые другие биологические лекарственные препараты) или производство по принципу производственных циклов (кампаний с разделением во времени) с последующей соответствующей очисткой;

наличие и организация воздушных шлюзов и вытяжных устройств;

сведение к минимуму риска контаминации, вызываемого рециркуляцией или повторным поступлением необработанного или недостаточно обработанного воздуха;

хранение защитной одежды внутри помещений, в которых обрабатывается продукция, создающая особенно большой риск перекрестной контаминации;

применение методов очистки и деконтаминации с известной эффективностью, так как неэффективно очищенное оборудование обычно является источником перекрестной контаминации;

использование «закрытых систем» производства;

контроль наличия остатков и применение этикеток, указывающих статус очистки оборудования.

5.20. Мероприятия по предотвращению перекрестной контаминации и их эффективность следует периодически проверять в соответствии с утвержденными процедурами.

Валидация

5.21. Мероприятия по валидации должны подкреплять настоящие Правила; их следует проводить в соответствии с установленными процедурами. Результаты и заключения должны быть оформлены документально.

5.22. При введении нового промышленного регламента или нового метода производства необходимо доказать их пригодность для серийного производства. Должно быть доказано, что данный процесс при использовании предусмотренных материалов и оборудования позволяет постоянно производить продукцию требуемого качества.

5.23. Существенные изменения производственного процесса, включая любое изменение оборудования или исходного сырья и материалов, которое может повлиять на качество продукции и/или воспроизводимость процесса, должны пройти валидацию.

5.24. Процессы и процедуры следует подвергать периодической ревалидации (повторной валидации) для гарантии того, что они остаются пригодными для достижения определенных результатов.

Исходн ое сырье

5.25. Закупка исходного сырья является ответственной операцией, в которую должен быть вовлечен персонал, располагающий подробными и полными сведениями о поставщиках.

5.26. Исходное сырье следует закупать только у утвержденных поставщиков, указанных в соответствующей спецификации, и по возможности непосредственно у производителя. Рекомендуется, чтобы спецификации, установленные производителем на исходное сырье, были согласованы с поставщиками. Все аспекты производства и контроля исходного сырья в отношении требований к обращению, маркировке, упаковке, процедурам отбраковки, а также рассмотрению претензий должны быть согласованы между производителем и поставщиком.

5.27. В каждой поставке следует проверять целостность упаковки и пломб, соответствие указанных в накладной сведений этикеткам поставщика.

5.28. Если одна поставка сырья состоит из различных серий, то каждую серию необходимо рассматривать как отдельную в отношении отбора проб, проведения испытаний и выдачи разрешения на использование.

5.29. Находящееся в складской зоне исходное сырье должно быть соответствующим образом маркировано (см. пункт 5.13 части I настоящих Правил). Этикетки должны содержать, по крайней мере, следующую информацию:

наименование продукции и при необходимости внутризаводской код;

номер серии производителя и/или номер серии, присвоенный при приемке;

где применимо, статус содержимого (например: в карантине, на испытании, разрешено, забраковано);

срок годности или, где применимо, дату, после которой требуется повторный контроль.

Если используются полностью компьютеризированные системы хранения, то указывать всю эту информацию на этикетке не обязательно.

5.30. Должны существовать соответствующие процедуры или меры, гарантирующие подлинность содержимого каждого контейнера сырья. Контейнеры, из которых были отобраны пробы, должны быть промаркированы (см. пункт 6.13 части I настоящих Правил).

5.31. Следует использовать только то исходное сырье, которое разрешено отделом контроля качества и имеет не истекший срок годности.

5.32. Исходное сырье должно выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с письменной процедурой, чтобы гарантировать, что нужное сырье точно отвешено или отмерено в чистую и надлежащим образом маркированную тару.

5.33. Следует проводить независимую проверку каждого выданного исходного сырья, а также его массы или объема; эта проверка должна быть оформлена документально.

5.34. Исходное сырье, выданное для каждой серии, следует хранить вместе и четко маркировать.

Технологические операции:

промежуточная и нерасфасованная продукция

5.35. Перед началом любой технологической операции должны быть приняты меры, гарантирующие, что рабочая зона и оборудование очищены и освобождены от любого исходного сырья, продукции, остатков продукции или документации, не имеющих отношения к запланированной операции.

5.36. Промежуточную и нерасфасованную продукцию следует хранить в надлежащих условиях.

5.37. Критические процессы должны пройти валидацию (см. пункты 5.21 5.24 - «Валидация» - части I настоящих Правил).

5.38. Должен быть проведен и оформлен документально весь необходимый контроль в процессе производства и контроль производственной среды.

5.39. Любое существенное отклонение от ожидаемого выхода продукции должно быть оформлено документально и расследовано.

Упаковочные материалы

5.40. Закупке и контролю первичных и печатных упаковочных материалов, а также обращению с ними следует уделять такое же внимание, как и исходному сырью.

5.41. Особое внимание следует уделять печатным материалам. Их следует хранить в адекватно безопасных условиях, исключающих доступ посторонних лиц. Разрезанные этикетки и другие разрозненные печатные материалы должны храниться и транспортироваться раздельно в закрытой таре, исключающей их перепутывание. Разрешение на использование упаковочных материалов должно выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с утвержденной и документально оформленной процедурой.

5.42. Каждой поставке или серии первичных или печатных упаковочных материалов должен быть присвоен идентификационный номер или идентификационный знак.

5.43. Просроченные или непригодные к использованию печатные или первичные упаковочные материалы должны быть уничтожены с документальным оформлением.

Операции по упаковке

5.44. При составлении планов операций по упаковке особое внимание должно быть уделено сведению к минимуму риска перекрестной контаминации, перепутывания или подмены. Не допускается упаковывать продукцию различных видов в непосредственной близости друг от друга за исключением случаев, предусматривающих физическое разделение.

5.45. Перед началом операций по упаковке должны быть предприняты меры, гарантирующие, что рабочая зона, упаковочные линии, печатные машины и другое оборудование являются чистыми и не содержат любые использовавшиеся ранее лекарственные препараты, материалы или документы, если они не требуются для запланированной операции. Очистку линии следует проводить согласно соответствующей процедуре.

5.46. Наименование и номер серии упаковываемой продукции должны быть указаны на каждом упаковочном месте или линии.

5.47. При поступлении продукции и упаковочных материалов на участок упаковки следует проверить их количество, идентичность и соответствие инструкциям по упаковке.

5.48. Материалы первичной упаковки перед началом операции наполнения должны быть чистыми. Следует уделять внимание предотвращению и устранению любой контаминации, такой как осколки стекла и металлические частицы.

5.49. Как правило, маркировку следует осуществлять как можно быстрее после фасовки и укупорки. Если это не происходит, то следует принять необходимые меры, гарантирующие, что не произойдет перепутывания или ошибочной маркировки.

5.50. Правильность выполнения любых печатных операций (например, нанесения номеров серий, срока годности), осуществляемых либо как отдельная технологическая операция, либо в процессе упаковки, следует тщательно контролировать и оформлять документально. Особое внимание следует уделять ручной маркировке, которую следует регулярно перепроверять.

5.51. Особые меры предосторожности должны соблюдаться при использовании разрезанных этикеток и нанесении штампов вне линии упаковки. Для предотвращения перепутывания печатного материала предпочтительнее использовать этикетки в рулоне вместо разрезанных этикеток.

5.52. Следует проводить проверки, гарантирующие, что все электронные устройства считывания кода, счетчики этикеток и аналогичные устройства работают правильно.

5.53. Маркировка упаковочных материалов, нанесенная с помощью печати или методом тиснения, должна быть отчетливой и устойчивой к выцветанию или стиранию.

5.54. При контроле процесса упаковки продукции на линии следует проверять, как минимум, следующее:

общий внешний вид упаковок;

комплектность упаковок;

использование надлежащих видов продукции и упаковочных материалов;

правильность нанесения любой маркировки;

правильность работы контрольных устройств на линии.

Образцы, взятые с упаковочной линии, не следует возвращать повторно на линию.

5.55. Если при упаковке продукции возникли непредвиденные обстоятельства, она может быть возвращена в производство только после специальной проверки, проведения расследования и с разрешения лица, имеющего соответствующие полномочия. Указанные действия должны быть оформлены в виде протокола, который следует хранить в установленном порядке.

5.56. При существенном или необычном расхождении, установленном во время составления баланса между количеством нерасфасованной продукции, печатного упаковочного материала и числом произведенных единиц готовой продукции, следует провести расследование и установить причину этого расхождения до выдачи разрешения на выпуск.

5.57. После завершения операций по упаковке любые оставшиеся упаковочные материалы с нанесенным на них номером серии должны быть уничтожены с последующим документальным оформлением. Возврат на склад немаркированных упаковочных материалов производят в соответствии с утвержденной процедурой.

Готовая продукция

5.58. До выдачи разрешения на выпуск готовая продукция должна содержаться в карантине в условиях, установленных производителем.

5.59. До момента получения разрешения на выпуск должна быть проведена оценка готовой продукции и документации, порядок которой приведен в главе 6 («Контроль качества») настоящих Правил.

5.60. После выдачи разрешения на выпуск готовая продукция должна храниться как пригодный для реализации запас в условиях, установленных производителем.

Отклоненные, повторно использованные

и возвращенные материалы и продукция

5.61. Отклоненные материалы и продукция должны иметь четкую маркировку и храниться раздельно в зонах с ограниченным доступом. Они подлежат возврату поставщику, переработке (если это допустимо) или уничтожению. Любые выполненные действия должны быть оформлены документально и утверждены лицами, имеющими соответствующие полномочия.

5.62. Переработка отклоненной продукции допускается в исключительных случаях при условии отсутствия ухудшения качества готовой продукции и выполнения всех требований спецификаций. Переработку осуществляют в соответствии с утвержденным промышленным регламентом после оценки возможного риска с последующим документальным оформлением.

5.63. Повторное использование всей серии или части ранее произведенных серий соответствующего качества путем объединения с серией такой же продукции на определенной стадии производства, предусмотренной промышленным регламентом, должно быть санкционировано заранее с учетом оценки возникающих рисков, включая любое возможное влияние на срок годности. Деятельность по повторному использованию следует оформлять документально.

5.64. Необходимость дополнительного контроля любой готовой продукции, прошедшей переработку, или продукции, в которую была включена повторно использованная продукция, определяет отдел контроля качества.

5.65 Возвращенная с рынка продукция, над которой был утрачен контроль со стороны производителя, должна быть уничтожена, если не подтверждено соответствие ее качества установленным требованиям. Решение о повторной продаже, перемаркировке или повторном использовании может быть принято только после специального анализа, проведенного отделом контроля качества в соответствии с письменной процедурой. При этом необходимо учитывать характер продукции, ее предысторию и состояние, соблюдение специальных условий хранения и время, прошедшее с даты выпуска. При любых сомнениях в отношении качества продукции не допускается ее повторное использование или повторный выпуск, но допускается ее химическая переработка с целью регенерации активных ингредиентов. Все выполняемые действия должны быть оформлены документально.

Глава 6. КОНТРОЛЬ КАЧЕСТВА

Принцип

Контроль качества включает в себя отбор проб, проведение испытаний и проверок на соответствие требованиям спецификаций, инструкций и других документов, организацию работы, документальное оформление и выдачу разрешений на выпуск. Цель контроля качества - не допустить к использованию или реализации материалы или продукцию, не удовлетворяющие установленным требованиям. Контроль качества не ограничивается лабораторными работами, он должен быть вовлечен в принятие всех решений, касающихся качества продукции. Основополагающим принципом для удовлетворительной работы отдела контроля качества считается его независимость от производственных подразделений (см. также главу 1 части I настоящих Правил).

Общие требования

6.1. Каждый производитель лекарственных средств должен иметь отдел контроля качества. Этот отдел должен быть независимым от других подразделений. Руководитель этого отдела должен иметь соответствующую квалификацию и опыт, в его распоряжении должна находиться одна или несколько контрольных лабораторий. Отдел должен быть обеспечен достаточными ресурсами, чтобы гарантировать, что все мероприятия по контролю качества проводятся эффективно и надежно.

6.2. Основные обязанности руководителя отдела контроля качества обобщены в главе 2 части I настоящих Правил. Отдел контроля качества в целом может иметь также и другие обязанности, такие как создание, валидация и внедрение, всех процедур по контролю качества, хранение контрольных образцов исходного сырья, материалов и продукции, обеспечение правильной маркировки упаковок с исходным сырьем и продукцией, наблюдение за стабильностью продукции, участие в расследовании претензий в отношении качества продукции и т.д. Все эти обязанности следует выполнять в соответствии с утвержденными процедурами и при необходимости оформлять документально.

6.3. При оценке качества готовой продукции следует рассматривать все соответствующие факторы, включая условия производства, результаты контроля в процессе производства, обзор производственной документации (включая документацию на упаковку), соответствие спецификациям на готовую продукцию и проверку окончательной упаковки готовой продукции.

6.4. Персонал отдела контроля качества должен иметь доступ в производственные зоны для отбора проб и проведения необходимых исследований.

Правила надлежащего лабораторного контроля качества

6.5. Помещения и оборудование контрольных лабораторий должны соответствовать общим и специальным требованиям, предъявляемым к зонам контроля качества, приведенным в главе 3 части I настоящих Правил.

6.6. Персонал, помещения и оборудование лабораторий должны соответствовать виду и объему производства. В отдельных случаях допускается использование сторонних лабораторий при условии выполнения ими требований, изложенных в главе 7 («Деятельность, передаваемая для выполнения другой организации (аутсорсинг)») части I настоящих Правил, и внесения соответствующих записей в документы контроля качества.

Документация

6.7. Документация контрольных лабораторий должна соответствовать принципам, изложенным в главе 4 части I настоящих Правил. Важная часть этой документации относится к контролю качества. В отделе контроля качества должна быть легко доступна следующая документация:

спецификации;

процедуры отбора проб;

методики и документы по проведенным испытаниям (в т.ч. аналитические операционные листы и/или лабораторные журналы);

аналитические отчеты и/или сертификаты;

результаты мониторинга производственной среды, где требуется;

протоколы валидации методик испытаний, где применимо;

процедуры и протоколы калибровки приборов и технического обслуживания оборудования.

6.8. Любая документация по контролю качества, относящаяся к записям по производству серий продукции, должна храниться в течение одного года после истечения срока годности серии и в течение не менее пяти лет после оценки соответствия серии уполномоченным лицом в установленном порядке (пункт 2.4, подпункт c части I настоящих Правил).

6.9. Для некоторых видов данных (например, результатов аналитических испытаний, выхода готовой продукции, параметров производственной среды и т.п.) целесообразно хранить записи в виде, позволяющем оценивать тенденции (тренды) изменения параметров.

6.10. В дополнение к информации, являющейся частью досье на серию, должны сохраняться и быть легкодоступными другие исходные данные, такие как лабораторные журналы и/или записи.

Отбор проб

6.11. Отбор проб следует осуществлять в соответствии с утвержденными письменными процедурами, которые определяют:

способ отбора пробы;

используемое оборудование;

количество образца, которое должно быть отобрано;

процедуры по разделению отобранного образца на части (при необходимости);

тип и состояние тары, используемой для отбора пробы;

идентификацию тары с отобранными пробами и тары, из которой были отобраны пробы;

любые особые меры предосторожности, которые необходимо соблюдать, особенно при отборе образцов стерильных и вредных веществ;

условия хранения;

процедуры по очистке и хранению оборудования для отбора проб.

6.12. Отобранные контрольные образцы должны представлять собой представительную выборку серии исходного сырья, упаковочных материалов или готовой продукции. Могут быть также отобраны дополнительные образцы для мониторинга наиболее важных этапов процесса (например, его начала или окончания).

6.13. На этикетке тары с отобранными образцами должны быть указаны ее содержимое, номер серии, дата отбора проб, а также обозначение упаковки, из которой эти пробы были отобраны.

6.14. Дополнительные требования в отношении контрольных и архивных образцов приведены в Приложении 19 настоящих Правил.

Проведение испытаний

6.15. Методики контроля качества должны быть валидированы, за исключением методик, установленных фармакопейными стандартами качества. Все испытания, приведенные в регистрационном досье, должны быть проведены в соответствии с утвержденными методиками.

6.16. Полученные результаты испытаний должны быть записаны и проверены для гарантии их соответствия друг другу. Все расчеты следует тщательно проверять.

6.17. Проводимые испытания следует регистрировать с указанием в документах, по крайней мере, следующих данных:

наименование исходного сырья, упаковочных материалов или продукции и, при необходимости, лекарственной формы;

номер серии, присвоенный при приемке и, где применимо, номер серии производителя, и наименование производителя и/или поставщика;

результаты испытаний, в том числе наблюдения, вычисления и ссылки на все документы, содержащие результаты проведенных анализов;

даты проведения испытаний;

фамилии и инициалы лиц, проводивших испытание;

фамилии и инициалы лиц, проверивших проведение испытаний и результаты вычислений, где применимо;

четкое заключение о выдаче разрешения или отклонении продукции (или другое решение о статусе продукции), дата и подпись ответственного лица.

6.18. Весь контроль в процессе производства, включая и тот, который выполняется в производственной зоне производственным персоналом, необходимо осуществлять в соответствии с методиками, утвержденными отделом контроля качества, а его результаты должны быть оформлены документально.

6.19. Особое внимание следует уделять качеству лабораторных реактивов, мерной лабораторной посуды и титрованных растворов, стандартных образцов и питательных сред. Их приготовление и подготовка должны соответствовать требованиям инструкций, утвержденных в установленном порядке.

6.20. Лабораторные растворы реактивов должны иметь маркировку с указанием даты приготовления и с подписями исполнителей. На этикетке должен быть указан срок годности нестабильных реактивов и питательных сред и специфические условия их хранения. Для титрованных растворов следует указывать дату последнего установления титра и соответствующий поправочный коэффициент.

6.21. При необходимости на таре следует указывать дату получения каждого вещества, используемого для проведения испытаний (например, реактивов и стандартных образцов), с соответствующими инструкциями по его использованию и хранению. В некоторых случаях после получения или перед использованием реактива может возникнуть необходимость проведения его испытания на идентичность и/или другого испытания.

6.22. Животных, используемых для контроля компонентов, исходного сырья или продукции, следует, при необходимости, помещать в карантин перед началом работы с ними. Уход за животными и их контроль должны быть организованы так, чтобы обеспечить их пригодность для использования по назначению. Животные должны быть маркированы, а данные о предшествующей работе с ними должны быть оформлены документально.

Документ

... контроля качества с учетом его лекарственной формы. Предприятие-производитель лекарственных средств - организация , осуществляющая производство лекарственных средств в соответствии с требованиями Федерального...

8.2.1 Необходимо исключить возможность контаминации исходных материалов или продуктов другими материалами и продуктами. Риск случайной перекрестной контаминации в процессе производства возникает при неконтролируемом выделение пыли, газов, испарений, аэрозолей или
микроорганизмов из материалов и продукции, а также от остаточных контаминантов на оборудовании и одежде людей.

8.2.2 Степень риска зависит от типа контаминации и продукта, подверженного контаминации. К наиболее опасным контаминирующим веществам (контаминантам) относятся сенсибилизирующие вещества, биологические препараты, содержащие живые микроорганизмы, некоторые гормоны, цитотоксины и другие сильнодействующие вещества.

8.2.3 Контаминация особенно опасна препаратов, используемых для инъекций, а также для препаратов, предназначенных для приема в больших дозах, длительного приема и/или длительного применения.

8.2.4 Для предотвращения перекрестной контаминации следует предусмотреть такие технические и организационные мероприятия как:

Разделение зон производства (обязательное для таких препаратов, пенициллины, живые вакцины, бактериальные препараты из живых микроорганизмов и некоторые другие биологические препараты) или разделение циклов их производства во времени, с соответствующей уборкой помещения и оборудования между циклами;

Организация воздушных шлюзов и вытяжных устройств;

Снижение риска контаминации, вызываемой рециркуляцией или повторным поступлением необработанного или недостаточно обработанного воздуха;

Использование высокоэффективных методов очистки и обработки, вследствие того, что недостаточно эффективная очистка часто является причиной перекрестной контаминации.

Использование «замкнутых схем» производства;

Контроль наличия остатков и маркировка оборудования с указанием статуса чистоты.

8.2.5 Необходимо периодически проверять эффективность мер по предотвращению перекрестной контаминации в соответствии с утвержденными инструкциями.

Валидация (квалификация)

8.3.1 Валидационные (квалификационные) исследования должны усиливать эффективность надлежащего производства и проводиться в соответствии с утвержденными инструкциями. Их результаты и заключения должны протоколироваться.

8.3.2 При утверждении нового технологического регламента или методов производства необходимо проверять пригодность производственного процесса, используемых материалов и оборудования для серийного производства. Должно быть показано, что установленный процесс, используемые материалы и предписанное оборудование позволяют постоянно производить продукцию требуемого качества.

8.3.3 Существенные изменения в технологии, включая любые изменения оборудования или материалов, способные повлиять на качество продукции или на воспроизводимость процесса, должны проходить валидацию (квалификацию).

8.3.4 Следует проводить повторную валидацию производственных процессов и методик с целью подтверждения того, что они по-прежнему обеспечивают достижение требуемых результатов.

Исходные материалы

8.4.1 Приобретение исходных материалов является ответственной операцией, которой должны заниматься сотрудники, располагающие подробными и полными сведениями о поставщиках.

8.4.2 Исходные материалы должны приобретаться у утвержденных поставщиков, указанных в соответствующей спецификации, и, по возможности, непосредственно у производителя. Требования по ним должны быть указаны в спецификации на исходные материалы, утвержденные производителем лекарственных средств, и согласованы с поставщиком. Все аспекты, связанные с производством и контролем исходных материалов, включая работу с ними, маркировку, упаковку, а также процедуры предъявления рекламаций и отбраковки продукции должны быть согласованы между поставщиком и производителем.

8.4.3 В каждой поставке следует проверять целостность тары, упаковки и пломб, а также соответствие между данными в накладной и маркировкой поставщика.

8.4.4 Если одна поставка исходных материалов состоит из нескольких серий, то каждую серию следует рассматривать как независимую в отношении отбора проб, проведения испытаний и получения разрешения на использование.

8.4.5 Исходные материалы, размещенные на складе, должны быть соответствующим образом маркированы. Маркировка должна включать, как минимум, следующую информацию:

Обозначение исходного продукта и, при необходимости, внутрипроизводственный код;

Номер серии, присвоенный при приемке;

При необходимости, статус содержимого (например, в карантине, на испытаниях, получено разрешение, брак);

При необходимости, срок годности или дату, после которой необходима повторная проверка.

Если склады полностью компьютеризованны, то необязательно указывать всю эту информацию на маркировке.

8.4.6 Следует разработать и утвердить инструкции и методики, обеспечивающие контроль идентичности содержимого каждой упаковки с исходными материалами. Упаковки с нерасфасованной готовой продукцией, из которых были отобраны пробы, должны иметь соответствующую маркировку.

8.4.7 При производстве лекарственных средств могут использоваться только те исходные материалы, которые допущены отделом контроля качества, и срок хранения которых не истек.

8.4.8 Исходное сырье должно выдаваться только специально назначенными лицами в соответствии с письменной инструкцией, обеспечивающей, что нужные материалы будут точно взвешены и отмерены в чистую и правильно маркированную тару.

8.4.9 Следует выполнять независимую проверку каждого выданного вещества, его массы и объема. Результаты проверки должны быть оформлены документально.

8.4.10 Выданные для каждой серии материалы должны храниться вместе и должны иметь четкую маркировку.

8.5 Технологические операции: промежуточная и нерасфасованная готовая продукция

8.5.1 Перед началом любой технологической операции необходимо принять меры, гарантирующие, что производственная зона и оборудование являются чистыми и не содержат остатки исходных материалов, продукцию, остатки продукции или документацию, не относящиеся к данному процессу.

8.5.2 Промежуточная и нерасфасованная готовая продукция должны храниться в надлежащих условиях.

8.5.3 Критические процессы должны быть пройти валидацию в соответствии с подразделом 8.3 «Валидация (квалификация)» настоящего стандарта.

8.5.4 Следует документально оформлять выполнение всех необходимых операций по внутрипроизводственному контролю и контролю окружающей среды в производстве.

8.5.5 Следует регистрировать и расследовать все факты существенного отклонения от ожидаемого выхода продукции.

Упаковочные материалы

8.6.1 Приобретению, хранению и контролю первичного и маркированного упаковочного материала следует уделять такое же внимание, что и к исходному сырью.

8.6.2 Особое внимание следует уделять качеству маркированных материалов:

Они должны храниться в безопасных условиях, исключающих доступ посторонних лиц;

Разрезанные этикетки и другие разрозненные материалы должны храниться и транспортироваться раздельно в закрытой таре, исключающей их перепутывание;

8.6.3 Разрешение на использование упаковочных материалов, должно даваться только специально назначенными лицами, в соответствии с утвержденной письменной инструкцией.

8.6.4 Каждой поставке или серии маркированного или первичного упаковочного материала должен быть присвоен свой номер или отличительный знак.

8.6.5 Просроченные или непригодные к использованию маркированные или первичные паковочные материалы должны уничтожаться с оформлением протокола.

Операции по упаковке

8.7.1 При разработке порядка проведения операций по упаковке должен быть сведен к минимуму риск перекрестной контаминации, перепутывания или подмены. Не допускается упаковка различных видов продукции в непосредственной близости, если отсутствует физическое разделение зон упаковки.

8.7.2 Перед началом операций по упаковке необходимо убедиться, что рабочая зона, упаковочные линии, маркировочные машины и другое оборудование являются чистыми и не содержат материалов, продукции или документации, относящихся к предшествующей работе, если они не используются в текущем процессе. Подготовка (очистка) линии упаковки продукции должна выполняться в соответствии с инструкцией.

8.7.3 Наименование и номер серии упаковываемой продукции должны быть указаны на каждой линии или установке.

8.7.4 При поступлении продукции и упаковочных материалов в цех упаковки должно проверяться их количество, подлинность и соответствие инструкциям по упаковке.

8.7.5 Первичная упаковка для наполнения должна быть чистой перед началом операции. Особое внимание следует уделять недопущению наличия стеклянных и металлических частиц.

8.7.6 Маркировка должна выполняться, как можно быстрее, сразу после наполнения и укупоривания продукции. Если это невозможно по каким-либо причинам, то следует принять необходимые меры против перепутывания продукции или нанесения ошибочной маркировки.

8.7.7 Правильность нанесения любой маркировки (например, проставление кодов или срока годности), выполняемой как в процессе упаковки, так и вне его, должна тщательно контролироваться и оформляться документально. Особое внимание следует уделять ручной маркировке, которая должна контролироваться через регулярные интервалы времени.

8.7.8 Особые меры предосторожности должны приниматься при использовании разрезанных этикеток, а также нанесении маркировки вне линии упаковки. Для предотвращения перепутывания, рекомендуется использовать этикетки в рулоне вместо разрезанных этикеток.

8.7.9 Следует контролировать правильность работы электронных считывателей кодов, счетчиков этикеток и подобных устройств.

8.7.10 Информация на упаковочных материалах, которая наносится путем печатания или тиснения, должна быть отчетливой, устойчивой к действию света (выгоранию) и стиранию.

8.7.11 При проведении контроля на линии при упаковке продукции следует проверять, как минимум, следующее:

Общий вид упаковки;

Комплектность упаковки;

Использование надлежащей продукции и упаковочных материалов;

Правильность нанесения печатных надписей;

Правильность работы устройств контроля на линии.

Образцы продукции, взятые с упаковочной линии, не должны возвращаться обратно.

8.7.12 Продукция, при упаковке которой возникли непредвиденные обстоятельства, может быть опять возвращена в производство только после специальной проверки, проведения расследования и с разрешения Уполномоченного лица. В таких случаях должны составляться и сохраняться подробные протоколы.

8.7.13 Если произошло существенное и необычное расхождение между количеством нерасфасованной готовой продукции, маркировочных упаковочных материалов и количеством единиц полученной готовой продукции, то должно быть проведено расследование и найдено удовлетворительное объяснение этого факта для того, чтобы было получено разрешение на реализацию данной продукции.

8.7.14 После завершения операций по упаковке любые оставшиеся упаковочные материалы с нанесенным номером серии должны быть уничтожены, а факт уничтожения оформлен документально с составлением соответствующего протокола. Возврат на склад упаковочных материалов, на которых не проставлен номер серии, выполняется в соответствии с утвержденной инструкцией.

Готовая продукция

8.8.1 Готовая продукция должна содержаться под карантином до выдачи разрешения на ее реализацию в условиях, установленных производителем.

8.8.2 Порядок оценки качества готовой продукции и требования к документации, необходимой для получения разрешения на реализацию, приведены в разделе 9 настоящего стандарта «Контроль качества».

8.8.3 После выдачи разрешения на реализацию готовая продукция хранится на складе готовой продукции в условиях, установленных производителем.