Рак молочной железы этиология патогенез. Рак молочной железы

Рак груди занимает первое место по заболеваемости среди всех «женских» раков во всем мире (без учета рака кожи). Выделяют несколько этиологических факторов, участвующих в патогенезе заболевания. К ним относят: возраст, наследственность, питание, алкоголь, ожирение, образ жизни, отсутствие физической активности, а также эндокринные факторы (эндогенные и экзогенные).

Уплотнения в груди, выявленные при маммографическом исследовании, и ранее перенесенные доброкачественные заболевания грудной железы также рассматриваются как одни из причин возникновения заболевания. Однако до сих пор выяснить четкую зависимость и причинно-следственные связи в патогенезе рака молочной железы довольно тяжело.

Читайте в этой статье

Эпидемиология

Заболеваемость выше в странах западного мира по сравнению со странами Африки, Южной Америки и Азии. Считается, что каждая десятая англичанка в течение жизни столкнется с этим заболеванием. На него приходится четверть всех «женских» раков Англии и США.

Общая патофизиология (патогенез) рака

Организм человека состоит из нескольких триллионов клеток. Клеточный цикл — рост, созревание, деление и смерть этих клеток — находится под строгим контролем. В детском организме деление клеток ускоренно, что позволяет ему расти. В зрелом возрасте они делятся, чтобы заменить изношенные или повреждённые клетки. Клеточное деление и рост контролируется ДНК (дезоксирибонуклеиновая кислота) или, точнее, генами, которые расположены в ядре клетки.

Рак возникает, когда клетки определенного участка тела организма начинают бесконтрольно делиться. Все типы раков, вне зависимости от их происхождения, возникают в результате нарушения клеточного деления, что приводит к появлению опухолей.

Помимо этого раковые клетки приобретают некоторые «жульнические» свойства:

  • Их продолжительность жизни увеличивается, и вместо того, чтобы умереть, они продолжают расти и делиться, способствуя появлению новых ненормальных клеток.
  • Они приобретают способность проникать в другие ткани — то, что здоровые клетки не делают. Это свойство называется метастазирование.
  • Они требует новую сеть кровеносных сосудов, чтобы удовлетворить их потребность в питательных веществах. Процесс образования новых сосудов называется ангиогенез, который является уникальным для раковой опухоли.

Что заставляет нормальную клетку стать раковой?

Нормальная клетка может стать раковой, если в ее ДНК возникнут повреждения в результате какого-либо воздействия. Так как ДНК регулирует клеточный цикл (рост, функционирование и смерть клетки), любые повреждения в ней приведут к изменениям этого цикла.

Большинство нормальных клеток, если у них возникает повреждение в ДНК, либо занимаются его «ремонтом», либо умирают. В раковых клетках повреждения ДНК не ремонтируются, а передаются появившимся в результате деления новым ненормальным клеткам, которые рождаются изначально уже раковыми.

Патофизиология рака груди

Раковая опухоль возникает из нормальных клеток этого органа. Существует множество причин (этиологических факторов), которые повышают риск развития заболевания. Повреждения ДНК, возникшие в результате воздействия эстрогена и приводящие к развитию рака этого органа, были доказаны экспериментально. Некоторые люди наследуют дефекты в ДНК (генах BRCA1, BRCA2 и P53), с которыми связывают возникновение рака.

Иммунная система человека отслеживает раковые клетки (с поврежденной ДНК) и уничтожает их. Если она теряет способность выявить раковую клетку, выполнить свою защитную функцию — это приводит к возникновению опухоли.

Этиология рака молочной железы является многофакторной: одновременно в процессе участвуют несколько причин, которые могут действовать независимо друг от друга или взаимодействовать между собой. Ниже приведены этиологические (причинные) факторы, с которыми связывают появление рака молочной железы.

Этиологические факторы

География

На страны запада приходится более половины случаев рака молочной железы: 200 тыс. случаев на США и 320 тыс. на Европу. На долю этого рака приходится 3–5% всех смертей в западном мире, 1–3% в развивающихся странах. В Японии заболеваемость одна из самых низких. По последним данным, смертность в США составляет 2,3% и постоянно снижается, что связывают с улучшением методов (мероприятий, направленных на раннее выявление рака), а также с появлением новых вариантов лечения.

Возраст

Рак груди в возрасте до 25 лет практически не встречается. С возрастом заболеваемость постепенно растет. На 100 тыс. женщин в возрасте до 25 лет приходится менее 10 новых случаев, а к 45 годам этот показатель увеличивается в 100 раз. Это подтверждает тот факт, что женские половые гормоны участвуют в патогенезе рака. Другие злокачественные заболевания не имеют такой четкой корреляции с женским репродуктивным периодом.

Генетические факторы

Большое количество исследований показали, что 12% женщин с диагностированным раком груди имеют близкого родственника, страдающего этим недугом, а у 1% пациенток их может быть несколько.

Хотя подавляющее число раков молочной железы не наследуется, существуют гены, мутации в которых повышают вероятность развития заболевания. К ним относят гены BRCA1 и BRCA2, мутации в которых могут передаться от родителей к ребенку. Существуют и другие гены, которые связывают с раком груди (P53, P65 и ATM). Женщинам, у которых два или более близких родственников (мать и сестра, мать и дочь) имеют диагноз рак молочной железы, показан генетический скрининг, чтобы обнаружить мутации в этих генах до развития заболевания. При выявлении этих специфических мутаций женщине рекомендуют либо проходить регулярное профилактическое наблюдение, либо профилактическую двухстороннюю (при некоторых мутациях вероятность развития рака к 40 годам приближается к 80%).

Диета и алкоголь

Диета и алкоголь, как полагают, играют определенную роль в этиологии и патогенезе рака молочной железы. Существует четкая связь между фитоэстрогенами, а также злоупотреблением алкоголем и этим заболеванием. Согласно последних данных, риск заболеть возрастает прогрессивно дозе приема алкоголя, а также крепости напитка. Так, каждый 10 г прироста в ежедневном потребление спирта увеличивает риск на 9%.

Диеты с большим содержанием животных жиров способствуют появлению рака. Это происходит потому, что они богаты холестерином, являющимся предшественником в синтезе эстрогенов и других стероидных гормонов, которые стимулируют развитие рака.

Доказано, что клетчатка препятствует всасыванию кишечником эстрогена. Вероятно поэтому рак молочной железы не так часто встречается в развивающихся странах (Африке, Азии и Южной Америке), чем в западном мире. Соевые бобы и витамины также рассматривают как факторы диеты, которые уменьшают частоту этого заболевания.

Ожирение, образ жизни и физическая активность

Наряду с диетой физические упражнения могут снижать плазменные уровни гормонов. Замечено, что эти два фактора по отдельности или в комбинации, влияющие на массу тела у женщин в менопаузе, способны снижать риск развития рака. Каждые 5 кг лишнего веса повышают риск возникновения заболевания на 8%. Это объясняется тем, что жировая ткань является важным источником эстрогена, которые синтезируются из холестерина.

Эндокринные факторы

Эндогенные

Рак молочной железы чаще встречается у нерожавших женщин и у тех, кто не кормил ребенка грудью. Было установлено, что ранняя доношенная беременность, особенно если она сочетается с поздним менархе и ранней менопаузой, которые уменьшают продолжительность воздействия эстрогена, уменьшают риск развития этого рака. У женщины, имеющей трех и более детей, риск меньше в два раза, чем у той, которая бездетна. Это связывают с низким уровнем эстрогена во время беременности, соответственно, у многодетных женщин влияния эстрогена на железу меньше, чем у нерожавшей.

Экзогенные факторы

Гормон-заместительную терапию (ГЗТ) рассматривают как фактор, повышающий риск развития рака, особенно среди женщин, использующих эстроген и прогестерон в течение 5 лет и дольше. Тем не менее, ГЗТ имеет много преимуществ, таких как:

  • облегчение сухости влагалища,
  • снижение интенсивности головной боли,
  • уменьшение перепадов настроения и депрессии,
  • снижение риска развития остеопороза и патологических переломов.

Поэтому среди врачей ведется дискуссия, что должно превалировать в процессе принятия решения при назначении ГЗТ - вышеперечисленные преимущества или ее роль при раке молочной железы.

Тоже самое можно отнести и к оральным контрацептивам. С ними связывают незначительное увеличение риска рака молочной железы. Риск, как полагают, больше у тех, кто начал контрацепцию ранее 20-летнего возраста.

По аналогии с ГЗТ, важно отметить очевидные преимущества оральных контрацептивов в предотвращении нежелательной и несвоевременной беременности как метода планирования семьи, которые превалируют над незначительным увеличением риска рака груди.

Повышение плотности ткани

Это хорошо задокументированный фактор риска, наблюдаемый у женщин как во время репродуктивного возраста, так и после его завершения. Исследования показали, что женщины с > 75% увеличенной плотностью груди, выявленной при маммографии, имеют 5-кратное увеличение риска по сравнению с теми, у которых она составляет < 5%.

Доброкачественные заболевания

Наличие в анамнезе женщины таких доброкачественных заболеваний груди, как фиброзно-кистозной болезни (фиброаденоматоза) и фиброаденомы, увеличивает риск развития рака. Фиброаденоматоз с тяжелой дисплазией считается предраком, хотя и не всегда переходит в рак. Поэтому женщинам с этими заболеваниями необходимо тщательное наблюдение и скрининг (совокупность мероприятий, которые позволяют диагностировать рак груди на начальных стадиях). Это позволяет улучшить результаты лечения.

13398 0

По данным многочисленных публикаций, этиология и патогенез РМЖ сложны и определяются сочетанием многих факторов. Гормональная регуляция функции молочных желез значительно сложнее, чем эндометрия. Помимо эстрогенов и прогесторона, развитие молочных желез в пубертатном периоде, их функция во время беременности, лактации и вне их, инволюция в постменопаузе регулируются но меньшей мере 15 гормонами (гормон роста, тироксин, кортизол, инсулин и др.).

Дефицит любого из этих гормонов компенсируется повышенной секрецией пролактина, которая регулируется эстрогенами и пролактипингибирующим фактором гипофиза. Исходя из этих представлений, развитие дисплазии эпителия протоков и долек молочных желез связано с гиперэстрогенией или гиперпролактинемией. Роль хронической гиперэстрогепии подтверждается в наблюдениях развития РМЖ па фоне заместительной терапии эстрогенами в постменопаузе. И наоборот, овариэктомия, произведенная в репродуктивном возрасте (до 45 лет) по поводу различных гинекологических заболеваний (исключая опухоли яичников), снижает риск развития РМЖ.

Ожирение и гиперлипидемия, связанные с особенностями диеты и повышением гипоталамической активности, играют несомненную роль в патогенезе РМЖ в связи с повышенной ароматизацией андростендиона в эстрон и превращением астропа в тканях-мишенях в эстрадиол. Между тем определение отдельных эндокринологических параметров у больных РМЖ и сравнение их с показателями в контрольной группе не позволили прийти к определенным заключениям. Даже гиперэстрогения и ожирение, главные звенья патогенеза РЭ, у больных РМЖ варьируют от случая к случаю. Ситуация прояснилась, когда была обоснована концепция о патогенетической неоднородности РМЖ.

Dе Waard (1969) считал, что в патогенезе РМЖ у женщин репродуктивного возраста ведущая роль принадлежит повышению секреции яичниками эстрадиола, а в ностменопаузе — обменным нарушениям (ожирение, сахарпый диабет) и гиперэстрогении надночечникового генеза. В. М. Дильман (1983) разделил РМЖ на 4 тина в зависимости от признаков, отражающих состояние гипоталамической активности: I тип - РМЖ молодых (возраст до 35 лет, эстрогеннезависимый); II - пременопаузальпый возрастной пик к 50 годам, острогензависимый); III - менонаузальный с типичными признаками гипоталамической активности и IV - РМЖ пожилых, характеризующийся вторичным снижением гипоталамической активности.

На основании тщательных клинико-эндокринологических сопоставлений Р. Ф. Семиглазов (1983) разработал концепцию о существовании четырех различпых форм РМЖ: I - тиреоидная форма (возраст до 35 лет, признаки гипоториоза); II - овариальная форма (возраст 35-49 лет, нарушения функции яичников); III - надпочечпиковая форма (возраст 50-59 лет, нарушения стероидной функции падпочечпиков); IV - инволютивная форма (возраст старше 60 лет). Как отмечает В. Ф. Семиглазов (1983). новый патогенетический подход к РМЖ позволил усовершенствовать методику формирования групп риска па основании учета функциональных наследственно-конституциональпых и эндокринно-обменных факторов. Это дало возможность усовершенствовать методы первичного выявления, лечепия и ре абилитации больных РМЖ.

Е. В. Цырлипа и соавт. (1983) провели анализ показателей адаптационного, энергетического и репродуктивного гомеостата и содержания ре -центоров эстрадиола при двух часто встречающихся тинах РМЖ - овариальном и надпочечпиковом. Больные с надпочечниковой формой РМЖ но сравнению с овариальной отличаются выраженной резистентностью гипоталамуса к торможению дексаметазоном, относительным повышением секреции кортизола (обладающего иммунодепрессивным действием). В энергетическом гомеостате при падпочечниковой форме РМЖ более выражены гиперлинидемии и снижение толерантности к глюкозе, чем при овариальпом типе. Овариальный тип отличался от падпочечпиковой формы выраженной гиперэстрогенией. Уровень рецепторов эстрадиола во фрагментах ткани РМЖ при тиреоидной форме оказался минимальным - 6,3 фмоль/мг, а затем с возрастом увеличивался: при овариальной форме - 36,6 фмоль/мг, надпочечниковой - 74,1 фмоль/мг.

ФАКТОРЫ РИСКА

Существует обширная литература по вопросу о факторах риска РМЖ, которая не лишена противоречий. На основании сводных данных, приводим следующие факторы:

1) пол (99% У женщин);

2) возраст (85% старше 40 лет);

3) РМЖ у матери, бабушки, теток, сестер;

4) кистозный фиброаденоматоз молочной железы (относительный риск - ОР - 5);

5) ранее был рак одной молочпой железы (ОР - 5);

6) нерожавшие по сравнению с рожавшими (ОР - 3);

7) первые роды после 34 лет (ОР - 5);

8) аборты после 35 лет (ОР - 2);

9) менархе ранее 12 лет (ОР- 1,3);

10) менопауза после 50 лет (ОР-1,5);

11) высокий социально-экономический уровень (ОР - 2);

12) холодный климат (ОР-1,5);

13) европейцы но сравнению с азиатами (ОР - 5);

14) богатая жирами диета (ОР - 3);

15) ожирение (ОР - 2,0);

16) ожирение, сахарный диабет, гипертония (ОР - 3);

17) хронические психологические стрессы (ОР- 2);

18) больные, леченные по поводу рака яичников, эпдометрия, толстой кишке.

В связи с наличием большого числа факторов риска необходимо уточнить условия, снижающие риск РМЖ. К ним относятся: нормальная менструальная функция, характеризующаяся двухфазным овуляторным циклом; первые роды до 20 лет и кормление грудью; отсутствие в анамнезе абортов и больших перерывов между 1-й и 2-й беременностями; диета с умеренным содержанием жиров и рафинированных углеводов.

Отличительной: особенностью патогенетической концепции В. Ф. Семиглазова (1983) является установление возрастных различий при определении роли отдельных факторов риска. В возрасте до 35 лет риск РМЖ повышается при: гипотиреоидном увеличении щитовидной железы; позднем (посте 16 лет) менархе; поздних (после 28 лет) первых родах; РМЖ у родственниц по материнской линии; кистозном фиброаденоматозе с протоковой или дольковой пролиферацией эпителия; интрадуктальных папилломах, цистаденопапилломах.

У женщин 35-49 лет факторами риска РМЖ могут быть: раннее менархе, нарушение менструальной, детородной и половой функций, хроническое воспаление придатков матки, РМЖ в семейном анамнезе, заболевания печени, гиперплазия молочных желез.

В возрастной группе 50-59 лет риск РМЖ повышен при: ожирении, сахарном диабете, гипертонической болезни, рождении крупного плода; поздней (после 50 лет) менопаузе; миоме матки; злокачественных опухолях женских половых органов в семейном анамнезе.

У женщин старше 60 лет факторами риска РМЖ могут быть: длительный репродуктивный период, поздние первые и последние роды; длительное (более 10 лет) отсутствие половой жизни в репродуктивном периоде; сочетание ожирения, сахарного диабета, гипертопической болезни; злокачественные опухоли органов репродуктивной системы в семейном анамнезе. Как показали исследования В.Ф. Семиглазова (1983), в группу риска относит женщин с тремя факторами и более, характерными для каждой возрастной группы (около 20% по отношению ко всем обследованным). Это позволяет в 5 раз сократить показания к маммографии и активно выявить РМЖ у 51 больной, причем минимальные непальпируемые формы (до I см в диаметре) составили 75%.

Почти все возникают из клеток железистого эпителия, выстилающего альвеолярные и дольковые молочные протоки, и поэтому представляют собой типичные аденокарциномы. Правда, при скрининге особенно часто обнаруживаются настоящие внутрипротоковые карциномы in situ (DCIS). Большинство первичных раков к моменту постановки диагноза инвазируют строму железы (инвазивная карцинома).

Подавляющее большинство опухолей представляют собой плотные новообразования, расположенные внутри железы, иногда к моменту постановки диагноза наблюдаются изъязвления кожного покрова, и опухоль приобретает инфильтрирующий характер. При небольшом поражении кожных покровов наблюдается морщинистость или втяжение кожи, при инфильтрации кожи опухолью происходит обструкция локальных лимфатических протоков и развивается симптом апельсиновой корки.

Опухоли крайне полиморфны , и их классификация основана на данных микроскопических исследований. В последнее время широко используются гистохимические красители. Стадия развития опухоли, и особенно степень ее дифференцировки, имеет большое прогностическое значение.

Очевидно, что неинвазивная карцинома молочных протоков (DCIS и дольковых структур in situ) представляет собой предраковое изменение. Иногда она сопровождается развитием различных аномалий молочной железы. С тех пор как широкое распространение получили массовые скрининговые исследования, DCIS стали диагносцировать гораздо чаще. В действительности, настоящую карциному протоков правильно называют «новая болезнь». Природа этой опухоли не вполне ясна, однако облучение и тамоксифен снижают риск ее перехода в инвазивную форму.

Пути распространения опухолей молочной железы являлись предметом обсуждения. Выяснялся ответ на вопрос: всегда ли рак молочной железы распространяется «радиально» или по лимфатической системе, и затем в патологический процесс активно вовлекается кровоток, или же гематогенный путь реализуется даже без участия регионарных лимфатических узлов? В настоящее время известно, что метастазы гематогенного происхождения, действительно, могут образовываться независимо, однако поражение подмышечных лимфатических узлов свидетельствует о большой вероятности гематогенного распространения опухоли.

Места локального и отдаленного распространения опухоли молочной железы

Локальное распространение опухоли происходит вглубь, на грудную стенку и связанные с ней структуры (ребра, плевру и плечевое сплетение), или кнаружи, на кожу. По лимфатической системе опухоль распространяется на подмышечные и надключичные лимфоузлы, а также на внутриорганную лимфатическую сеть или контрлатерально. Метастазы гематогенного происхождения в основном возникают в костях (особенно в осевом скелете), печени, легких, коже и в органах центральной нервной системы (головной и спинной мозг). Часто они обнаруживаются в области брюшины и таза, включая яичники и надпочечники.

Нередко отмечается необычное распространение опухоли , например обширное метастазирование костей без признаков поражения мягких тканей. У некоторых пациенток наблюдается агресссивный местный рецидив опухоли, так называемый рак en cuirasse (склеро-дермоподобная форма), который не сопровождается образованием отдаленных метастазов. Опухоль в виде обширной язвы поражает большую часть грудной стенки. Причины такой агрессивности опухоли неясны, однако она не связана с гистологической ее характеристикой и со стадией развития.

Гематогенное рапространение опухоли играет критическую роль, поскольку пациентки умирают от отдаленных метастазов, а не от ее локального роста. Вероятность метастазирования в подмышечные лимфатические узлы хорошо коррелируется с размером первичной опухоли. Выявлена взаимосвязь между количеством пораженных лимфатических узлов и выживаемостью. Поражение внутренних лимфатических узлов является ранним и важным признаком существования опухоли, расположенной в центральной зоне молочной железы.


Для этих опухолей особенно характерна высокая опасность рецидивирования , и смертность от них выше, чем от опухолей, расположенных в других участках молочной железы. Особенно неблагоприятным клиническим признаком является поражение подключичных лимфатических узлов. Согласно последним данным, большое прогностическое значение имеет факт обнаружения опухолевых клеток в костном мозге. По-видимому, эти клетки распространяются гематогенным путем, и их количество, циркулирующее в кровотоке, может быть независимым прогностическим фактором, даже при оценке общей выживаемости больных.

Результаты скрининговых исследований помогают понять природу возникновения и развития опухолей молочной железы. Можно утверждать, что в данном случае рак представляет собой прогрессирующее заболевание. Поэтому время постановки диагноза является чрезвычайно важным фактором, от которого зависит результат лечения, и для небольших опухолей достаточно эффективными могут оказаться методы локального лечения. Оценка степени индивидуального риска также стала более точной.

На протяжении последних нескольких лет интенсивно развиваются клинические исследования с использованием генного профиля опухолей, полученного методом «микроаррей». Результаты этих исследований позволяют прогнозировать исход заболевания. Так, в Нидерландах были изучены 70 генных профилей опухолей от 295 пациенток с ранней стадией рака молочной железы. Были обнаружены две четко различающиеся между собой прогностические группы. Первая группа включала 180 пациенток с неблагоприятным прогнозом (10-летняя выживаемость составляла 55%).

Вторая группа состояла из 115 человек и имела благоприятный прогноз (10-летняя выживаемость составляла 95%). Таким образом, по сравнению с традиционными клиническими методами метод «микроаррей» является более надежным и эффективным для прогнозирования исхода заболевания. Например, этот метод дает возможность спланировать для каждой пациентки наиболее подходящий курс химиотерапии с учетом степени индивидуального риска.

Содержание статьи

Рак молочной железы является ведущей патологией в структуре онкологической заболеваемости среди женского населения. Несмотря на предпринимающиеся попытки первичной и вторичной профилактики данной патологии, в последнее время отмечается неуклонный рост как заболеваемости, так и смертности от рака этой локализации практически во всех экономически развитых странах, за исключением Японии. В большинстве европейских стран, включая Россию и Украину, уровень заболеваемости колеблется от 30 до 80 на 100 тыс. женского населения.

Этиология рака молочной железы

Рак молочной железы - полиэтиологическое заболевание. Невозможно выделить один или несколько этиологических факторов, которые явились бы ведущими в его возникновении. Не отрицается роль травмы, наследственной предрасположенности, других вредных воздействий при развитии данной патологии. Рак молочной железы является гормонозависимой опухолью. Практически все исследователи,занимающиеся этой проблемой, однозначно считают дисгормональные изменения различного генеза ведущим пусковым механизмом в возникновении рака молочной железы. Кроме яичников и гипофиза в патогенезе рака молочной железы имеют значение нарушения функции надпочечников, щитовидной железы и печени, в которой происходит разрушение эстрогенов. Определенную роль играет режим питания. Женщины с избыточной массой тела, потребляющие большое количество жиров, болеют чаще. Риск заболевания повышается у больных гипертонической болезнью, атеросклерозом, сахарным диабетом.

Патологическая анатомия рака молочной железы

Типичной анатомической формой рака молочной железы является узловая. Диффузный рак встречается значительно реже.
Гистологически различают: 1) внутрипротоковую и внутридольковую неинфильтрирующую карциному;
2) инфильтрирующую карциному (I-II-III степени злокачественности) - инвазивная аденокарцинома, скирр, солидная, смешанная и низкодифференцированная формы;
3) особые гистологические варианты (папиллярная, решетчатая, слизистая, лобулярная, плоскоклеточная карцинома, болезнь Педжета, карцинома из клеток внутрипротоковой фиброаденомы).
Рак молочной железы метастазирует лимфогенным и гематогенным путями. Чаще всего метастазы обнаруживают в передних подмышечных, реже - в подключичных и заднеподмышечных (подлопаточных) лимфатических узлах. Надключичные, парастернальные и перекрестные метастазы в лимфатических узлах противоположной подмышечной области встречаются реже. Гематогенное метастазирование происходит в кости, легкие, печень, яичники, головной мозг.
Патогенетически различают следующие формы рака молочной железы:
1) тиреоидную. Эта форма заболевания встречается у 5 % больных в возрасте до 30 лет. Это больные, страдающие гипотиреозом, фолликулярными кистами яичников, ожирением, как правило, в анамнезе у них имеются указания на раннее появление менструаций;
2) яичниковую. Встречается у 50 % больных в возрасте от 28 до 50 лет с явными нарушениями функции яичников, с сексуальными расстройствами и склонностью к дисгормональным дисплазиям молочных желез. Для этих больных характерны склонность к ожирению, поздние первые роды;
3) надпочечниковую. Встречается у 30 % от общего числа страдающих данной патологией. Обычно это женщины,находящиеся в пременопаузе или в менопаузе до 5 лет, страдающие гипертонической болезнью, ожирением, заболеваниями печени, желчевыводящих путей и др.;
4) инволютивную. Характерна для больных старше 60 лет, находящихся в стойкой длительной менопаузе (более 7-10 лет). Встречается примерно в 10 % случаев. Опухоли протекают преимущественно торпидно.

Клиника рака молочной железы

Клиника рака молочной железы многообразна. Различают узловую и диффузную формы. К первой относятся локальные безболезненные плотные образования, чаще располагающиеся в верхненаружном квадранте, без четких границ. В более поздних стадиях отмечаются характерные симптомы: умбиликация (втяжение кожи над опухолью), «лимонная корка» (спаянность с кожей на большом протяжении), втяжение соска, изъязвление кожи, тромбофлебит Мондора (тромбофлебит подкожных вен грудной стенки, определяемый при поднятии молочной железы).Диффузные формы рака характеризуются утолщением, реже покраснением кожи, отеком и увеличением молочной железы, изменением сосудистого рисунка. К данной форме, кроме отечно-инфильтративного, относится панцирный, рожистоподобный и маститоподобный рак. Клиническая картина их напоминает таковую при острых воспалительных процессах в молочной железе. Данные формы отличаются бурным развитием,острым течением и крайне неблагоприятными результатами лечения.
Особое место занимает рак Педжета. В клинической картине его преобладают экзематозные изменения соска, которые при прогрессировании процесса распространяются на ареолу и даже кожу. Затем процесс может принимать характер либо узловатого, либо диффузного.
Крайне редко встречается первично-множественный рак молочной железы, который характеризуется развитием двух или более опухолей у одной больной.

Диагностика рака молочной железы

Диагностика рака молочной железы основывается на данных клинического обследования, дополненных результатами инструментального и морфологического исследований. При осмотре молочных желез, лучше в положении стоя с поднятыми вверх руками, обращают внимание на конфигурацию, наличие деформаций, изъязвлений, изменение формы и положения соска. Одновременно исследуют лимфатические узлы обеих подмышечных областей. Для уточнения диагноза используют маммографию, ультразвуковое, термографическое, радионуклидное, цитологическое (пункционная биопсия, выделения из соска, отпечатки с изъязвления) исследования. В тех случаях, когда диагноз не уточнен, следует прибегнуть к секторальной резекции и срочному гистологическому исследованию опухоли. В последнее время с успехом применяют иммунноферментный метод исследования, который помогает не только подтвердить диагноз, но и установить диагноз рецидивов после радикального лечения.

Классификация рака молочной железы

Классификация по системе TNM Т - первичная опухоль:
Т 0 - опухоль в молочной железе не определяется.
T IS - преинвазивная карцинома (cancer in situ) или болезнь Педжета соска без определяемой опухоли. Если при болезни Педжета определяется опухоль,то она классифицируется согласно ее размерам;
Т 1 - опухоль диаметром не более 2 см в наибольшем измерении;
Т 1A - опухоль диаметром до 0,5 см в наибольшем измерении;
T 1B - опухоль диаметром до 1 см в наибольшем измерении;
T 1C - опухоль диаметром до 2 см в наибольшем измерении;
Т 2 - опухоль диаметром до 5 см в наибольшем измерении;
Т 3 - опухоль диаметром более 5 см в наибольшем измерении;
Т 4 - опухоль любых размеров с прямым распространением на грудную стенку или кожу, «воспалительная опухоль»
Примечание: грудная стенка - это ребра, межреберные мыщцы, передняя зубчатая мышца, за исключением грудных мышц.
Втяжение кожи, ретракция соска и другие кожные симптомы могут наблюдаться при T 1 , Т 2 , Т 3 , не влияя на классификацию;
Т X - недостаточно данных для оценки первичной опухоли.
N -регионарные лимфатические узлы:
N 0 - нет признаков метастатического поражения лимфатических узлов;
N 1 - метастазы в подвижных подмышечных лимфатических узлах на стороне поражения;
N 2 - метастазы в подмышечных лимфатических узлах на стороне поражения, спаянныемежду собой и с окружающими тканями, образующие конгломераты;
N 3 - метастазы в надключичных и внутренних (парастернальных) лимфатических узлах на стороне поражения;
N X - недостаточно данных для оценки регионарных лимфатических узлов;
М - отдаленные метастазы :
М 0 - отдаленные метастазы не определяются;
M 1 - определяются отдаленные метастазы;
М X - недостаточно данных для определения отдаленных метастазов.
G - патогистологическая дифференцировка:
G 1 - высокая степень дифференцировки;
G 2 - средняя степень дифференцировки;
G 3 - низкая степень дифференцировки;
G 4 - недифференцированная опухоль;
G X - степень дифференцировки не может быть определена.
Группировка по стадиям:
стадия 0 - T IS N 0 М 0 ;
стадия I - T 1 N 0 М 0 ;
стадия IIА -T 0 N 1 М 0 , T 1 N 1 М 0 , Т 2 N 0 М 0 ;
стадия IIБ - Т 2 N, М 0 , Т 3 N 0 М 0 ;
стадия IIIА - Т 0 N 2 М 0 , Т, N 2 М 0 , Т 2 N 2 М 0 , Т, N 2 М 0 ;
стадия IIIБ - Т 4 любая категория N М 0 - любая категория Т N 3 М 0 ;
стадия IV - любая категория Т, любая категория N М 1 .

Рак молочной железы занимает 2 место в мире среди заболеваемости всеми видами рака. Женщины бо­леют в 100 раз чаще (напомню, что у мужчин тоже есть молочная железа и они тоже могут болеть раком молочной железы). Ежегодно заболевает около 1 млн человек.

Основные пункты этиопатогенеза:

  • Канцерогены
  • Ионизирующее излучение
  • Предраковые заболевания:

Факультативные

  • диффузная мастопатия
  • фиброаденома

Облигатные

  • внутрипротоковая папиллома
  • узловая мастопатия

Биологические канцерогены не имеют отношения к возникновению рака молочной железы.

Предрасполагающие факторы развития рака молочной железы

  • социально-бытовые – в городах риск заболеть повышен.
  • Репродуктивные – повышен риск при раннем начале месячных и позднем климаксе (эстрогеновое окно). До 35 лет каждая беременность защищает от рака молочной железы, после 35 лет – как фактор риска.
  • Перенесенные заболевания – мастопатия, послеродовый мастит, лактационный мастит, леченый консервативно и др.
  • Сексуального характера – отсутствие половой жизни, неудовлетворенность, позднее начало (30 лет), снижение либидо, контрацепция (прием оральных контрацептивов до 1-й беременности повышает риск).
  • Эндокринные – ожирение 70 кг и более, гипофункция щитовидной железы, рождение 2-х крупных детей, рост 170 и более.
  • Генетическая предрасположенность – ген BRCA-1,2
  • Предраковые заболевания.
  • Гинекологические заболевания.

Патогенез рака молочной железы

В молочной железе имеются рецепторы эстрогенов и прогестерона. После окончания месячных сни­жается прогестерон и пролактин, повышается ЛГ, ФСГ, что приводит к созреванию фолликулов. Эстрогены стимулируют пролиферацию эпителия слизистой матки, эпителия протоков молочной железы. ЛГ повышает продукцию прогестерона, стимулирует пролиферацию долек, стимулирует от­торжение слизистой матки. Если эстрогены и прогестерон в норме, то клетки в молочной железе гиб­нут апоптотически.

Из-за пролиферации клеток увеличивается вероятность мутаций.

Классификация рака молочной железы

Гистологическая

Аденокарцинома

  • по инвазивности:
  • неинвазивная
  • инвазивная (прорастает базальную мембрану)
    • по локализации:
  • протоковая
  • дольковая
    • по гистологическому типу:
  • медуллярная
  • тубулярная
  • перстневидноклеточная и др.

рак Педжета

Клиническая

  • узловой рак
    • отграниченный
    • местно-инфильтративный
  • диффузный (без определенной локализации)
  • отечный
    • отечно-инфильтративный
    • лимфангитический
    • псевдовоспалительный – развивается остро, проявляется гиперемией кожи молочной железы, отеком и нагрубанием всей пораженной молочной железы, быстрыми метастазами в регионарные лимфаузлы и во внутренние органы
  • рожистопободный
  • маститоподобный
    • панцирный – очень быстрое, иногда молниеносное течение, высокая резистентность к лечеб­ным воздействиям
  • рак Педжета – поражает сосок и ареолу
    • по отношению к соску
  • экземоподобный – узелковые, мокнущие высыпания на коже ареолы
  • язвенный – кратероподобная язва с плотными краями
  • солидный (опухолевый) – наличие опухолевидных образований в субареолярной зоне или в области соска
  • псориазоподобный – наличие чешуек и бляшек в области соска и ареолы

Клинико-патологические факторы рака молочной железы:

  • гипотиреоидная
  • яичниковая
  • гипертензионно-надпочечниковя
  • старческая

Атипичные формы рака молочной железы

  • оккультный рак – имеется поражение подмышечных лимфаузлов, но первичный очаг в молочной железе найти не удается.
  • рак молочной железы у мужчин – на тех же принципах, что и у женщин. Причины:
    • опухоли гипофиза
    • опухоли яичка

Размеры небольшие, частое изъязвление более неблагоприятное, чем у женщин.

По TNM

По стадиям

Степень злокачественности является важным прогностическим фактором для развития местного ре­цидива РМЖ. У женщин со степенью злокачественности опухоли I или II местный рецидив возни­кает только у 5% пациенток в течение первых пяти лет после радикального лечения. При III степени злокачественности опухолей молочной железы частота местного рецидива в эти сроки достигает 10%.

Диагностика рака молочной железы

Диагностика рака молочной железы состоит из 2 этапов: устанавливающего и уточняющего. Основывается на жалобах, данных , анамнезе жизни, инструментальных методах исследования, визуализации и данных биопсии. Итак начнем с устанавливающего этапа.

Жалобы при раке молочной железы

Первичные:

  • наличие опухоли
  • асимметрия
  • втяжение соска
  • гиперемия, отечность железы
  • лимонная корка
  • выделения из соска
  • ограничение подвижности железы (спаивается с грудными мышцами)

Вторичные:

  • увеличенные подмышечные лимфаузлы
  • изъязвление
  • отек руки и др.
  • общие симптомы – у первичных больных не выражены (только при генерализация)

Анамнез заболевания

  • начало заболевания?
  • длительность?
  • динамика заболевания?
  • чем лечили?
  • помогло ли лечение?
  • какие обследования проводились?

Анамнез жизни

  • Наследственная предрасположенность
  • Предраковые заболевания
  • Сопутствующая соматическая патология

Физикальное обследование

Осмотр молочных желез

  • деформация
  • гиперемия
  • морщинистость
  • лимонная корка
  • асимметрия
  • втяжение соска
  • выделения

Пальпация молочных желез

  • симптом Краузе – утолщение кожи ареолы и соска
  • симптом Прибрама – при потягивании за сосок опухоль смещается в ту сторону
  • симптом Кенига (симптом ладони) – пальпируемая ладонью опухоль (доброкачественная исче­зает, злокачественная – нет)
  • симптом Пайра – перпендикулярные складки.

Лимфоузлы при раке молочной железы

  • плотные
  • безболезненные
  • округлые
  • увеличенные
  • не спаяны с окружающими тканями, но могут быть спаяны между собой и образовывать конгло­мераты.

Визуализация

Пальпация железы

  • опухоль с размытыми нечеткими краями
  • уплотненая
  • ограниченная
  • смещаемая
  • безболезненная

Маммография

Прямые признаки:

  • тень неправильной звездчатой формы с нечеткими контурами
  • может быть дорожка к корню
  • микрокальцинаты

Косвенные признаки:

  • вторичное утолщение кожи, имитирующее втянутость соска
  • васкуляризация

УЗИ – информативна до 35 лет, после – только маммография.

Дуктография – при наличии выделений из соска

Верификация

  • цитологическая
  • гистологическая

Методы забора материала

Опухоль:

  • исследование патологических выделений из соска
  • мазок-отпечаток язв
  • чрескожная тонкоигольная пункционная биопсия опухоли под контролем пальца или узи
  • Инцизионная или эксцизионная (по типу секторальной резекции) биопсия опухоли

Плевра

  • плевральная пункция
  • 1-я порция жидкости – посев на стерильность
  • Остальная жидкость – для центрифугирования и изучения осадка на наличие атипичных клеток

Лимфоузлы

  • Трепан-биопсия под контролем узи
  • Инцизионная или эксцизионная биопсия

Брюшная полость:

  • Лапароцентез
  • Кульдоцентез
  • Лапароскопия
  • Лапаротомия (алгоритм такой же, как и при плеврите)

Печень:

  • Чрескожная тонкоигольная пункционная биопсия под контролем пальца или узи
  • Трепан-биопсия под контролем узи
  • Лапароскопия
  • лапаротомии

Уточняющий этап

Местное распространение опухоли

Регионарные метастазы

  • пальпаторно

Отдаленные метастазы

Легкие

  • рентгенография

Печень:

Кости:

  • рентгенография

Лечение рака молочной железы

Лечение рака молочной железы включает в себя хирургические методы, метод лучевой терапии, химиотерапию, гормонотерапию. Итак, начнем разбирать подробнее с хирургического метода.

Хирургический метод

Радикальные операции

Стандартной хирургической операцией применяемой как лечение рака молочной железы является простая мастэктомия – при генерализации опухолевого процесса, инфекции, кровоточивости опухоли

Расширенные операции включают в себя:

  • Операция Холстеда-Майера – единым блоком удаляют молочную железу с кожей, большой и малой грудными мышцами, подмышечными, подлопаточными и подключичными узлами.
  • Операция Пейти – оставляют большую грудную мышцу
  • Операция Маддена – оставляют обе грудные мышцы.

По особым показаниям выполняется секторальная радикальная резекция с лимфаденэкто­мией при:

  • расположени опухоли кнаружи от соска или кнутри не более 3 см
  • опухоли не более 3 см 2
  • единичных регионарных метастазах
  • пожилом возрасте

Лучевая терапия

Лучевая терапия как самостоятельный метод при лечении рака молочной железы выполняется:

  • при отказе от операци
  • при тяжелом состоянии больной

Комбинированный(с операцией):

Предоперационное

  • прорастание опухоли
  • многочисленные метастазы в подмышечные лимфаузлы,
  • опухоль 5 и более см в диаметре.

Постоперационное

Химиотерапия

Основная цель лечения рака молочной железы при использовании химиотерапии – достижение ремиссии опухоли.

Самостоятельная химиотерапия как лечение рака молочной железы применяется:

  • после радикального вмешательства
  • при наличии множественных метастазов

Профилактическая химиотерапия показана:

  • увеличенные лимфоузлы 3 и более см
  • поражение более 25% лимфаузлов
  • низко- и недифференцированные раки
  • диффузные формы

По отношению к операции химиотерапия бывает:

  1. дооперационная (неоадъювантная)
  2. послеоперационная (адъювантная)

Гормонотерапия

Молочная железа – гормонозависимый орган. Пролактин – гормон беременной и кормящей. Количество его минимальное в начале менструального цикла (сразу после месячных), к середине цикла повышается, а потом снижается. Гормональное лечение – способ затормозить опухо­левый процесс.

Лечение рака молочной железы заключается в снижении выработки эстрогенов. Чтобы этого добиться, необходимо удалить яичники, или вводить препараты, которые снижают выработку эстрогенов.

Воздействие на надпочечники

  • адреналэктомия
  • химическая аблация
  • облучение

Воздействие на гипофиз

  • лучевая аблация
  • химическая аблация (золадекс – аналог гонадолиберин-рилизинг-гормона, при длительном применении блокирует выброс собственного ГнРГ, вследствие этого снижается секреция ЛГ и ФСГ гипофизом)

Аддитивное воздействие – применение андрогенов, которые снижают количество эстрогенов. При­меняются в очень больших дозах. Антагонистическое лечение тамоксифеном (тамоксифен – антиэстроген).

Преднизолон назначается при метастазах в печень, головной мозг, легкие.

Тактика лечения в зависимости от стадии

  • I, IIa стадия – хирургическое лечение
  • IIб, III стадия – предоперационная лучевая терапия + операция
  • III стадия – предоперационная химиотерапия или лучевая терапия + операция

При рецидивах и метастазах – химиотерапия.

Пятилетняя выживаемость

  • 90% – при I стадии
  • 80% – при II стадии.

Прогноз при раке молочной железы

  • размеры (чем больше размеры, тем хуже прогноз)
  • степень дифференцировки
  • регионарные лимфоузлы
  • половой хроматин (в опухолевых клетках тельца Барра) могут определяться (Барро-положитель­ный) или не определяться (Барро-отрицательный)
  • наличие в опухоли рецепторов к гормонам.
  • биологическое состояние